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アスピリンによる大腸がん予防効果を飛躍的に延ばす研究

研究課題

研究課題/領域番号 21K15960
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関東海大学

研究代表者

大和田 賢  東海大学, 医学部, 講師 (40756409)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードアスピリン / 活性酸素種 / 大腸癌 / 低酸素 / 発がん予防 / 進展予防 / 大腸がん
研究開始時の研究の概要

解熱鎮痛剤として広く用いられるアスピリンは、有望な大腸がん予防薬となることが期待されているものの、負の側面として発がん要因である活性酸素種を増加させる。従って、活性酸素種の増加を抑制できれば、アスピリンの大腸がん予防効果を最大化できると考えられる。本研究では、アスピリンにより副次的に産生される活性酸素種を抑制することにより、アスピリンの大腸がん予防効果を最大化することを目的とする。

研究実績の概要

前年度までに,大腸がん細胞株を用いてアスピリンは低酸素環境選択的な細胞死を惹起すること、細胞毒性のエフェクター分子として活性酸素種が寄与することを明らかにしている。2023年度は、臓器横断的なアスピリンの効果を検証した。肝臓がん細胞株HepG2およびHLEを中心に解析を加えた。これまで同様に、低酸素環境は低酸素模倣剤である塩化コバルトを用いた。
肝臓がん細胞株に、低酸素環境下でアスピリンを処理すると、細胞内活性酸素種の蓄積と共に低酸素環境選択的な細胞毒性が惹起された。この時、抗酸化剤であるN-アセチル-L-システインを処理すると、アスピリンによる低酸素環境選択的な細胞毒性は顕著に減弱した。
次に、低酸素環境選択的なアスピリンによる細胞毒性に、どのような細胞死の形態が関与しているのか検討を行った。フェロトーシスの阻害剤であるフェロスタチン-1、ネクロトーシスの阻害剤であるネクロスタチンー1及びアポトーシスの阻害剤であるZ-VAD-FMKを用いた。アスピリンによる低酸素環境選択的な細胞毒性は、Z-VAD-FMK処理により顕著に減弱したことから、アポトーシスの関与が強く示唆された。
これらのことより、肝臓がん細胞株でもアスピリンは低酸素環境選択的に細胞内活性酸素種を増加させることによりアポトーシスを誘導し、細胞死を惹起することを明らかにした。現在、すい臓がん細胞株や乳がん細胞株での予備的検討を始めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

今年度までに、低酸素環境選択的なアスピリンの細胞毒性を大腸がん細胞株から肝臓がん細胞株まで適応を広げることが出来た。一方で、当初計画していた、細胞の生存シグナルや細胞周期から、メカニズムに迫る解析が遅れているため、進捗はやや遅れていると考えている。

今後の研究の推進方策

2023年度に引き続き、低酸素環境選択的なアスピリンによる細胞毒性の臓器横断的な検討を加える。2023年度に実施できなかった細胞のシグナル伝達経路から、メカニズムの解析を行う。具体的には、生存シグナルはMAPK経路やPI3K/AKT経路、細胞周期はp21やp27経路の関与を検討する。種々のシグナル伝達経路と活性酸素種の関係を明らかにし、論文投稿を行う。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Evaluation of Erastin as a Therapeutic Agent Under Hypoxic Conditions in Pancreatic Cancer Cells2021

    • 著者名/発表者名
      OWADA SATOSHI、ENDO HITOSHI、SHIDA YUKARI、KINOUE TAKAAKI、FURUYA HIROYUKI、TATEMICHI MASAYUKI
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 41 号: 12 ページ: 6051-6059

    • DOI

      10.21873/anticanres.15424

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] アスピリンによる低酸素環境選択的な細胞毒性2023

    • 著者名/発表者名
      大和田賢、遠藤整、木ノ上高章、古屋博行
    • 学会等名
      第94回日本衛生学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 低酸素環境下でのがん進展予防法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      大和田賢
    • 学会等名
      第93回日本衛生学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ECM離脱条件下においてがん細胞はグルタミンに依存し生存する2022

    • 著者名/発表者名
      遠藤整、大和田賢、稲垣豊
    • 学会等名
      日本癌学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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