| 研究課題/領域番号 |
21K15965
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
畑 昌宏 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (90892505)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | スキルス胃癌 / 腫瘍微小環境 / 胃癌 / 腫瘍免疫微小環境 / 腫瘍周囲微小環境 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ヒトのスキルス胃癌を模倣する独自のマウスモデルを樹立し、網羅的遺伝子発現解析により血管新生誘導因子であるLRG1・CD38を特定した。腫瘍組織ではLRG1・CD38と結合するCD105・CD31陽性血管内皮細胞の異常高発現を認め、腫瘍細胞と腫瘍内内皮細胞との相互作用の存在が示唆された。スキルス胃癌マウスモデルにおいてこれらの因子を特異的中和抗体により阻害すると、血管新生・線維芽細胞浸潤を抑制し、さらに腫瘍細胞の粘膜下浸潤も抑制した。即ち、LRG1・CD38を治療標的とすることで、浸潤性胃癌組織全体のスキルス性が抑制され、生命予後の延長につながると考え、本研究計画を立案した。
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| 研究成果の概要 |
本研究では独自のスキルス胃癌マウスモデルを用いて、同腫瘍細胞に特徴的なCD38・LRG1発現上昇による血管新生・線維化亢進の機序を解析した。遺伝子発現解析により、胃腫瘍内ではLRG1の受容体であるCD105陽性血管内皮細胞と腫瘍関連線維芽細胞が協調して血管新生・線維化・炎症を誘導し、腫瘍免疫微小環境を形成することが判明した。また、線維芽細胞の寄与に関しては、CD38抗体治療により一部抑制されることを示した。
さらに、遺伝子改変オルガノイドのリン酸化プロテオーム解析によりPak遺伝子を同定し、PAK阻害剤は胃癌細胞のCD38・LRG1蛋白発現を低下させ、その抗腫瘍性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は極めて予後不良であるスキルス胃癌の性質の解明と新規治療薬の発見を目的としたものである。今回の解析により、スキルス胃癌の特徴である血管新生(異常血管の増加)と線維化(硬化)が、遺伝子変異を有する腫瘍細胞の発する分子によって増強されていることが示された。その分子の阻害によって胃癌進行を抑えることがマウスモデルでは示せており、今後も同分子の機能解析を続けることで、胃癌治療の進歩の一助となる可能性がある。また、リン酸化プロテオーム解析という別の手法により、上記と異なる治療標的になり得る遺伝子を特定しており、胃癌治療の更なる発展への貢献に繋がることを期待している。
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