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クロマチン動態に基づいた膵癌の治療層別化・最適化

研究課題

研究課題/領域番号 21K15966
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

加藤 裕之  東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (70829788)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
キーワード膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN) / 膵臓癌 / オルガノイド / 次世代シーケンサー / クロマチン / エピゲノム / ゲノム構造
研究開始時の研究の概要

各種膵腫瘍の病態理解における分子学的層別化と、治療における最適化は喫緊の課題である。近年、大規模なゲノム解析から膵癌にもサブタイプが存在することが報告されているが、治療への実装という点では未解決の点も多い。
我々は細胞固有の表現型を規定するクロマチン動態を詳細に解析することで膵腫瘍を層別化し、各群の生存に不可欠なエピゲノム標的を同定することができれば、特異的な治療法を提唱できるのではないかと考えた。
本研究では患者由来膵腫瘍オルガノイドライブラリーを用いて膵発癌過程や癌固有のクロマチン動態と癌の生存能との関わりを明らかにすることで、治療標的としての実装可能性を検証していく。

研究成果の概要

治療最適化にむけた各種膵腫瘍の病態理解は喫緊の課題である。なかでも膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)は膵嚢胞として健診などで指摘される膵臓癌のリスク病変である。患者数は増加の一方、手術以外にIPMNの癌化を予防する治療は確立しておらず、IPMNの腫瘍進展プロセスの理解が必要とされてきた。
我々は患者由来IPMN培養モデルを独自に構築し、先進的なゲノム・エピゲノム解析を統合駆使することで、IPMN進展の初期段階から特有のエピゲノム制御機構が疾患形成に関与すること、その責任分子としてMNX1・HNF1Bを同定した。こうした知見はIPMNの病態制御に寄与する可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々はIPMN の多様な消化器臓器系譜を模して進展する臨床病理学的特徴に着目し、細胞系譜を司るエピゲノムにこそ、その本質が潜在すると仮説立てることで疾患の本質を追求するに至った。臨床に則した視点と、患者検体の有効活用、先端技術の融和による病態解明手法の有用性を提唱するとともに、蓄積したオミクスデータはIPMN の悪性化過程の解明、並びに新規治療標的を探索する重要な資源になると考える。
加えて、本研究を足掛かりに前癌段階のIPMN時点での腫瘍の脆弱性を検討することの重要性や、発癌予防へ向けたIPMN診療のパラダイムシフトを提案する一助となればと考える。

報告書

(3件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] 膵管内乳頭粘液性腫瘍の解明 - IPMNオルガノイドの樹立 -2023

    • 著者名/発表者名
      加藤裕之, 立石敬介, 藤城光弘
    • 雑誌名

      膵臓

      巻: 38 ページ: 10-18

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] HNF1B‐driven three‐dimensional chromatin structure for molecular classification in pancreatic cancers2022

    • 著者名/発表者名
      Kato Hiroyuki、Tateishi Keisuke、Iwadate Dosuke、Yamamoto Keisuke、Fujiwara Hiroaki、Nakatsuka Takuma、Kudo Yotaro、Hayakawa Yoku、Ijichi Hideaki、Otsuka Motoyuki、Kishikawa Takahiro、Takahashi Ryota、Miyabayashi Koji、Nakai Yousuke、Hirata Yoshihiro、Toyoda Atsushi、Morishita Shinichi、Fujishiro Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 114 号: 4 ページ: 1672-1685

    • DOI

      10.1111/cas.15690

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages2022

    • 著者名/発表者名
      Kato H, Tateishi K, Fujiwara H, Nakatsuka T, Yamamoto K, Kudo Y, Hayakawa Y, Nakagawa H, Tanaka Y, Ijichi H, Otsuka M, Iwadate D, Oyama H, Kanai S, Noguchi K, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito K, Saito T, Takahara N, Kishikawa T, Hamada T, Takahashi R, Miyabayashi K, et al.
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 162 号: 4 ページ: 1272-1287

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2021.12.254

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Mapping the chromatin profiles of IPMN lineages to unveil their biological vulnerabilities2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Kato
    • 学会等名
      United European Gastroenterology Week
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Hi-C analysis in patient-derived organoids reveals the impact of three-dimensional chromatin structures on pancreatic cancer transcriptional subtypes2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Kato; Dosuke Iwadate; Keisuke Yamamoto; Hiroaki Fujiwara; Hideaki Ijichi; Mitsuhiro Fujishiro; Keisuke Tateishi
    • 学会等名
      AACR Special Conference: Pancreatic cancer
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Large-scale genome structure dynamics shapes transcriptional subtype in pancreatic cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Kato, Keisuke Tateishi, Dosuke Iwadate, Hiroaki Fujiwara, Keisuke Yamamoto, Takahiro Kishikawa, Koji Miyabayashi, Ryota Takahashi, Hideaki Ijichi, Yousuke Nakai, Mitsuhiro Fujishiro
    • 学会等名
      The Joint Congress of the 26th Meeting of International Association of Pancreatology and the 53rd Annual Meeting of Japan Pancreas Society
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] クロマチン動態から探る膵腫瘍の層別化2021

    • 著者名/発表者名
      加藤 裕之
    • 学会等名
      第52回日本膵臓学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] A multi-omics study in patient-derived organoids reveals MNX1-HNF1B axis to be indispensable for intraductal mucinous papillary neoplasm lineages2021

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Kato
    • 学会等名
      2021 AACR VIRTUAL SPECIAL CONFERENCE: PANCREATIC CANCER
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] オルガノイドを用いた膵腫瘍の進展機構の検討2021

    • 著者名/発表者名
      加藤 裕之
    • 学会等名
      2021年度日本消化器関連学会(JDDW 2021)
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [備考] 膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)に重要な腫瘍進展機構を新たに同定

    • URL

      https://www.h.u-tokyo.ac.jp/participants/research/saishinkenkyu/20211223.html

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 【プレスリリース】膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)に重要な腫瘍進展機構を新たに同定

    • URL

      https://www.h.u-tokyo.ac.jp/press/20211223.html

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-01-30  

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