| 研究課題/領域番号 |
21K15993
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
渡邉 雄介 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (00883844)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | ACLF / Navitoclax / SASP / ミトコンドリア機能評価 / セノリティクス / MSC |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性肝不全急性増悪は感染や出血を契機として肝硬変患者の予後を非常に悪化させる病態である。死亡率は非常に高いが有効な治療法はほとんどなく、新規治療開発が望まれている。これまでの解析で、慢性肝不全急性増悪の際には肝臓内に老化細胞が多数出現し、病因の１つとなっている可能性を見出している。そこで老化細胞除去薬と、肝硬変症に有効な間葉系幹細胞を用いて、新規に慢性肝不全急性増悪の治療開発を目指した基盤研究を行う。
本研究を通じて重篤な病態である慢性肝不全急性増悪に対する治療開発に貢献し、1人でも多くの患者の救命につながることが期待される。
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| 研究実績の概要 |
【目的】慢性肝不全急性増悪(ACLF)は致死率の高い予後不良な疾患である。ACLFに対する根治治療としては肝移植があるが、移植治療だけでは救命率が改善せず、新規治療開発が望まれる状況である。ACLFの機序には肝細胞老化の関与が示唆されており、老化細胞を除去する薬剤であるNavitoclaxを用いて、ACLFの新規治療を基盤研究の面から模索した。2021年度には、ACLFマウスの作成と、同マウスに対するNavitoclaxの効果の検証を実施した。2022年度には、Navitoclaxの効果効能に介在する機序の解明のために、In vitro、In vivoでミトコンドリア機能評価を実施した。
【方法】In vitroでは、放射線照射（Total 1.0 Gy）で作成した老化肝細胞に、Navitoclaxを添加し、ATP合成量の計測と膜電位の測定を行った。In vivoでは、ACLFマウスにNavitoclaxを投与した後に、肝臓におけるATP合成量を計測した。
【結果】In vitroでは、放射線照射後にATP合成量が有意に低下し、Navitoclax添加後にATP合成量が増加した（いずれもp < 0.01）。膜電位測定においては、放射線照射後に低下し膜電位が、Navitoclax添加後に上昇した（いずれもp < 0.01）。In vivoでは、ACLFマウスに生理食塩水を投与したコントロール群ではATP合成量が低下していたが、Navitoclaxを投与した群ではATP合成量が増加した。
【結論】上記の結果から、介在する機序には『ミトコンドリア機能の改善』が最も想定される。さらに介在する機序を解明して、ACLFに対する新規治療開発を目指す。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度における今後の研究の推進方策に、2022年度には、Navitoclaxの効果効能に介在する機序の検証と設定した。上記の研究実績の概要の通り、現在までは当初の計画に対して順調な進捗であると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
昨年度と今年度の研究により、ACLFに対するNavitoclaxの効果を明らかにし、介在する機序の一部を解明した。本課題のもう一つの目的は、ACLFに対するMSCの併用効果を明らかにすることであるため、次年度にはMSC＋Navitoclaxの効果を検証する方針とする。
また、次年度には、平行して、明らかにしたことを論文報告や学会発表で総括することを実施予定とする。
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