| 研究課題/領域番号 |
21K16004
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
金子 卓 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 助教 (70588152)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | 胆道癌 / PI3K阻害薬 / Wee1阻害薬 / マウスモデル / PIK3CA / PTEN / TP53 / 分子標的薬 / 肝内胆管癌 / オルガノイド / 阻害薬 / PI3K経路 / Precision medicine |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肝内胆管癌は未だ十分な化学療法レジメンも開発されておらず，予後不良な難治癌であるの一つであるが，その遺伝子変異パターンは複雑で，今後のPrecision medicineの実践が求められる癌種である．本研究課題では，新規のPI3K経路亢進・Tp53欠損型肝内胆管癌マウスモデル，患者由来肝内胆管癌3次元オルガノイド細胞を用いた，PI3K阻害薬及びWee1阻害薬の臨床応用に向けた基盤研究を目的とする．
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| 研究成果の概要 |
PIK3CA変異型，PTEN欠損型の2系統の新規肝内胆管癌マウスモデルを創出した．いずれの系統もTP53欠損を並存させることにより肝の腫瘍性病変の出現を認め，免疫組織化学染色の結果，肝内胆管癌と判断された．
PIK3CA変異を有するHuh28細胞株で，KRAS変異を有するHuCCT1細胞株に比して低濃度のAlpelisibでの増殖阻害効果が確認され，PIK3CA変異型胆道癌に対するAlpelisibの有効性が示唆された．また，Alpelisib，Adavosertibの2剤併用実験では，いずれの細胞株においても相乗的な増殖抑制効果が確認された．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
未だ胆道癌の薬物治療開発は困難を極めており，がんゲノムプロファイルに基づくPrecision medicineの恩恵も限定的である．本研究では，PI3K経路亢進・Tp53欠損型の胆道癌に着目し，PIK3CA変異型，PTEN欠損型の2系統のPI3K亢進型の肝内胆管癌マウスモデルを創出した．また，培養細胞株を用いた検討により，Alpelisib，Adavosertibの2剤が相乗的な増殖抑制効果を示した．本研究を将来的なPI3K阻害薬とWee1阻害薬の臨床応用へと展開し，Precision medicineの実装化が期待される．
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