心筋リモデリングの病態基盤および新規治療ターゲットとしてのTim44の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 21K16026
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 池田 宗一郎 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00885410)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 心不全 / 心筋リモデリング / ミトコンドリア / 酸化ストレス / 細胞死 / ミトコンドリアタンパク取り込み機構

研究開始時の研究の概要

本研究は心不全の新たな病態進展メカニズムの解明を目指すものである。心不全の病態進展におけるTim44を介したトコンドリア内へのタンパク輸送機能障害が心不全の病態基盤にあることが解明される。また、不全心筋においてTim44に介入してミトコンドリア内へのタンパク取り込みを改善することで心筋リモデリングが改善する可能性が期待され、心不全の新たな治療法の開発に発展することが期待される。さらに、Tim44 により制御されるミトコンドリア取り込みタンパクが同定されれば、新たな心不全治療ターゲットになる可能性を有している。

研究成果の概要

心筋梗塞後の不全心筋においてTim44が減少し、心筋細胞に対する過酸化水素刺激でもTim44が減少した。Tim44のheterozygous KOではベースラインでの心機能は変化しなかったが心筋梗塞後の心機能低下が増悪した。アデノウイルスを用いたTim44の過剰発現は過酸化水素による心筋細胞死を軽減させることが明らかとなった。Tim44の減少は心筋梗塞後の不全心筋において心筋細胞死に関与している可能性が示唆され、Tim44の過剰発現は心筋細胞死を軽減させることで心筋保護的に機能する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は不全心おけるミトコンドリア機能障害の機序解明やTim44の役割の解明を行うことで心不全および心筋リモデリングの病態基盤の解明を明らかにするとともに、機序解明により新規治療法の開発に発展する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] ZBP1 Protects Against mtDNA-Induced Myocardial Inflammation in Failing Hearts (2023)
  • 著者名/発表者名: Enzan Nobuyuki、Matsushima Shouji、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Yamamoto Taishi、Sada Masashi、...Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: - 号: 9 ページ: 1110-1126
  • DOI: 10.1161/circresaha.122.322227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunomodulatory Cell Therapy Using αGalCer-Pulsed Dendritic Cells Ameliorates Heart Failure in a Murine Dilated Cardiomyopathy Model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ide T, Matsushima S, Ikeda S, Okabe K, Ishikita A, Tadokoro T, Sada M, Abe K, Sato M, Hanada A, Arai S, Ohtani K, Nonami A, Mizuno S, Morimoto S, Motohashi S, Akashi K, Taniguchi M, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Circ Heart Fail. 巻: 15 号: 12 ページ: 1125-1139
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.122.009366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GFAT2 mediates cardiac hypertrophy through HBP-O-GlcNAcylation-Akt pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikita Akihito、Matsushima Shouji、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Nishimura Ryohei、Tadokoro Tomonori、Enzan Nobuyuki、Yamamoto Taishi、Sada Masashi、Tsutsui Yoshitomo、Miyake Ryo、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 12 ページ: 103517-103517
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Excessive Hypoxia‐Inducible Factor‐1α Expression Induces Cardiac Rupture via p53‐Dependent Apoptosis After Myocardial Infarction (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Tadokoro Tomonori、Miyamoto Hiroko Deguchi、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Sato Midori、Abe Ko、Furusawa Shun、Ishimaru Kosei、Matsushima Shouji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 10 号: 17 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1161/jaha.121.020895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heart Rate Reduction with Ivabradine Prevents Cardiac Rupture after Myocardial Infarction in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Furusawa Shun、Ishimaru Kosei、Tadokoro Tomonori、Miyamoto Hiroko Deguchi、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Abe Ko、Matsushima Shouji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Cardiovascular Drugs and Therapy 巻: - 号: 2 ページ: 257-262
  • DOI: 10.1007/s10557-020-07123-5
  • 査読あり / オープンアクセス