| 研究課題/領域番号 |
21K16038
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
柏木 雄介 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (70814101)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 重症心不全 / 心臓エネルギー代謝 / ナトリウム利尿ペプチド / ケトン体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、重症心不全症例においてその不全心から産生されるナトリウム利尿ペプチドは、心臓のエネルギー基質としてケトン体利用を亢進させる因子となりうるのか、検討を行う。まずは臨床研究として、不全心においてナトリウム利尿ペプチドがエネルギー基質としてケトン体利用を亢進させる因子となりうるか、共分散構造解析を用いた解析を行う。また基礎研究として、圧負荷誘発心不全モデルマウスを用いることにより、ナトリウム利尿ペプチド補充療法による心組織におけるケトン体取り込み亢進の確認を行う。本研究の成果は、ナトリウム利尿ペプチド のケトン体利用亢進による心臓エネルギー代謝活性作用を介した新たな治療戦略となる。
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| 研究実績の概要 |
重症心疾患の病態の根幹には、エネルギー基質である脂肪酸や糖の利用障害をはじめとした心臓エネルギー代謝異常が存在する。一方、重症心不全では体内でケトン体の産生亢進が生じる。近年、このケトン体が代替エネルギー基質として利用され重要な心保護作用を有することに注目が集まっているが、そのケトン体利用を亢進させる因子は十分に解明されていない。一方、申請者らは、ナトリウム利尿ペプチド（NP）が血行動態制御作用に加え、エネルギー代謝に関わる生理活性を介して、重症心不全の病態に深く関与していることを示してきた。
本研究は重症心不全時に、NP が心臓エネルギー基質としてケトン体利用を亢進させる因子となりうるのか、共分散構造解析を用いた臨床研究と基礎研究から明らかにすることを目的とする。これにより不全心から産生、分泌されるNPの補充療法は、従来の血行動態制御作用に加え、ケトン体利用亢進による心臓エネルギー代謝改善作用を介した重症心不全に対する新たな治療戦略として期待される。
これまでの報告では、心不全の重症度（LVEF や自覚症状による NYHA 分類）に比例して血中ケトン体濃度や呼気中アセトン濃度が上昇することが報告されてきた。本研究では、自施設の心臓カテーテルデータベースを解析し、血中ケトン体濃度に影響を与えうる因子について検討した。各因子が血中ケトン体濃度に与える直接的な影響を明らかにするために、各種交絡因子を除外する目的で、共分散構造解析を用いて評価した。その結果、血中ケトン体濃度は、その心不全の重症度ではなく、BNPそのものの生理学的作用による影響を受けて上昇していると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
過去の関連する臨床研究は、糖尿病をはじめとした背景疾患や内服薬の影響を除外するために 100 例にも満たない非常に限られた症例を対象とした解析であった。本研究のデー
タベースには 1000 例以上の症例が登録されて解析が行われた。今年度内に論文化されたものとしては「循環器疾患症例における血中ケトン体濃度とB型ナトリウム利尿ペプチドの関係（Scientific reports 2021）」：心不全患者における血中ケトン体濃度は、その心不全の重症度ではなく、BNPそのものの生理学的作用による影響を受けていることを示した。つまりナトリウム利尿ペプチドはその生理学的作用により、エネルギー基質である血中ケトン体濃度を上昇させ、最終的に心臓エネルギー代謝の活性化させている可能性を示した。
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| 今後の研究の推進方策 |
臨床研究ではさらに症例数を増やしていく予定である。また血中ケトン体濃度は内服薬の影響も受けており、その代表的なものとしてはSGLT2阻害薬が挙げられる。近年SGLT2阻害薬による心血管イベント抑制作用が注目を集めており、循環器疾患患者においても、その糖尿病の有無に関わらずSGLT2阻害薬を内服している症例が増加している。本データベースは、SGLT2阻害薬に加え、β遮断薬、ACE阻害薬、アルドステロン拮抗薬などの内服状況も全て登録されている。これらの薬剤が血中ケトン体濃度に及ぼす影響についても明らかにする。さらに新規心不全治療薬であるアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI)は内因性のナトリウム利尿ペプチドを上昇させる薬剤であるが、このARNIが血中ケトン体濃度、さらには心臓エネルギー代謝にどのような影響を及ぼすのか、明らかにする。心不全症例に対してナトリウム利尿ペプチド補充療法を行うことにより、血中ケトン体濃度が上昇し、さらにそれが心臓組織におけるケトン体取り込み上昇と一致するのか、圧負荷誘発心不全モデルマウスを用いた基礎研究で検討を行う。
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