| 研究課題/領域番号 |
21K16062
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
樋口 雄亮 京都府立医科大学, 医学部附属病院, 病院助教 (50883089)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | マイトファジー / ミトコンドリア / CRISPRスクリーニング / 低酸素環境 / 心不全 / スクリーニング / CRISPR-Cas9 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心不全患者は世界中で増加しており新規の効率的治療法の確立が重要である。心不全の病態基盤として心筋肥大・細胞死による心筋リモデリングが中心であり、局所心筋虚血が大きく関与している。心筋リモデリングにはミトコンドリア機能障害が重要な役割を果たしている。マイトファジーはミトコンドリアの品質を維持するための管理機構として知られているが、低酸素下におけるメカニズムは十分に理解されていない。本研究ではCRISPRライブラリによる網羅的手法を用いて低酸素下におけるマイトファジ ー関連遺伝子を同定することで、マイトファジーに制御によるミトコンドリア品質管理による心不全治療への基盤を構築することを目指す。
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| 研究成果の概要 |
CRISPRスクリーニングからは低酸素下でのマイトファジーを正に制御する遺伝子の一つにSlc25a11が上位に挙がった。各遺伝子のノックアウトによるスクリーニング結果の検証実験からも強い制御を認めた。野生型のSlc25a11に加え、マイトファジー認識配列であるLIRモチーフに変異を加えた変異Slc25a11を過剰発現させた時のマイトファジーの解析を行った。過剰発現によりマイトファジーは促進された。LIRモチーフの変異を加えた場合、マイトファジーは野生型と比較して部分的に抑制することが確認された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ミトコンドリアは心筋細胞に多く存在し、エネルギー産生の中心であるとともに細胞の恒常性維持に非常に重要です。心不全が進行する原因の一つに心筋に血液が十分に供給されない状態が関与しています。心不全における心筋のミトコンドリアには形態的にも機能的にも異常が起こっていることが知られています。異常なミトコンドリアはマイトファジーで分解され、新たなミトコンドリアを合成します。
そこで本研究では低酸素環境下でのミトコンドリア制御機構を細胞を用いたスクリーニング実験で調べたところ、Slc25a11という遺伝子が重要であることがわかりました。
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