| 研究課題/領域番号 |
21K16076
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
大瀧 陽一郎 山形大学, 医学部, 助教 (80732693)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | Plexin B1 / Sema4D / Cardiac hypertrophy / Heart Failure / BMAL1 / PlexinB1 / 心不全 / 病的心肥大 / PlexinB1経路 / プレキシン受容体 / セマフォリン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
プレキシンB1の発現をヒト心筋生検サンプルで確認する。次に、病的心肥大発症におけるセマフォリン受容体プレキシンB1の機能を解明するために、プレキシンB1のfloxマウスとαMHC-Creマウスを掛け合わせることで心臓特異的プレキシンB1ノックアウトマウスを作成する。同マウスに対してアンジオテンシンII心肥大モデルおよび大動脈縮窄手術による圧負荷モデルを作成し、心機能や予後に与える影響を野生型マウスと比較検討する。分子機序を詳細に検討するために、プレキシンB1を過剰発現やノックダウンした心筋細胞に対して、心肥大刺激を行いシグナル伝達や心筋細胞肥大に与える影響を検討する。
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| 研究成果の概要 |
心不全発症におけるセマフォリン-プレキシン経路の役割は、未検討である。我々は、Sema4D-Plexin B1経路に注目し、心臓特異的Plexin B1過剰発現マウスを作成した。同マウスに大動脈縮窄術を施行したころ、心肥大や心機能が悪化し、生存率が有意に低下した。PlexinB1とSema4Dは相互作用を認めた。RNAシークエンス解析では、Bmal1の発現が低下していた。心筋細胞にPlexin B1を過剰発現するとAktのリン酸化が亢進した。Plexin B1は、Bmal1/Akt 経路を調節していた。Sema4D- Plexin B1経路は、新たな治療標的となりうる可能生が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
医学の進歩にも関わらず、心肥大と心不全は日本人の重要な死因である。そのため、新たな機序解明や治療薬の開発が期待される。我々は、Sema4D-Plexin B1 pathwayが、病的心肥大と心不全発症において重要な役割を担っていることをin vivoとin vitroの実験型で示した。分子生物学的には、Sema4D-Plexin B1 pathwayが時計遺伝子と関連する知見を得た。近年、抗Sema4D抗体が認知症での治療薬として注目されている。我々の結果は、心不全領域において、Sema4D-Plexin B1 pathwayが新たな治療標的となりうる可能生を示した。
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