ラミン変異拡張型心筋症の治療候補化合物の探索と薬効機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K16082
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 伊藤 正道 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (70794642)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 拡張型心筋症 / 化合物スクリーニング / LMNA変異 / iPS創薬 / iPS細胞由来心筋細胞 / iPS細胞 / DNA損傷 / 創薬 / ラミン変異

研究開始時の研究の概要

ラミン変異患者由来iPS心筋細胞にはDNA損傷が高度に蓄積していることが判明しているため、この細胞を用いて心筋細胞のDNA損傷蓄積を軽減する化合物のスクリーニングを実施する。
化合物ライブラリーをiPS由来心筋細胞に投与し、投薬後細胞を固定してγH2AXの陽性箇所を計測することでDNA損傷の程度を定量化する。溶媒コントロールに対してDNA損傷を有意に軽減させる化合物を抽出する。ヒット化合物が得られた場合、心不全モデルマウスに薬剤を投与することで、機能的な改善効果が確認されるか検証する。

研究成果の概要

LMNA変異拡張型心筋症(DCM)は進行性の経過を示し、予後が悪いことが知られている。我々はLMNA p.Q353R変異DCM患者から樹立したiPS細胞由来心筋細胞を用い、DCM心筋細胞に蓄積するDNA損傷を軽減する化合物を探索することによって新規治療薬候補化合物を同定することを目指した。
その結果、vitamin D2(VD)に変異心筋細胞のDNA損傷を軽減する効果があることが判明した。遺伝子発現解析の結果、VDは心筋細胞のDNA修復酵素の発現を上昇させることが判明した。またLMNA Q353R変異タンパクはVDの受容体であるVDRと結合することにより、その転写活性を抑制することが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって難病である特発性拡張型心筋症の新たな治療薬候補を提示することができた。同定されたvitamin Dは安全性が確立されている既存薬であり、drug repositionを目指した臨床試験のシーズとなる可能性がある。
また本研究の手法は心筋症のヒト変異iPS細胞由来心筋細胞を用いたスクリーニングの成功例として他変異の心筋症や疾患に応用できる可能性があり、個別化医療およびiPS創薬の１成功例として資するものである。

研究成果

• [雑誌論文] TEAD1 trapping by the Q353R?Lamin A/C causes dilated cardiomyopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada S、et al.,
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 15 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1126/sciadv.ade7047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Evaluation of Human Bioengineered Cardiac Tissue Using iPS Cells Derived from a Patient with Lamin Variant Dilated Cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Matsuura K, Yamasaki Itoyama Y, Sasaki D, Takada T, Furutani Y, Hayama E, Ito M, Nomura S, Morita H, Toyoda M, Umezawa A, Onoue K, Saito Y, Aburatani H, Nakanishi T, Hagiwara N, Komuro I, Shimizu T.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 63 号: 2 ページ: 338-346
  • DOI: 10.1536/ihj.21-790
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2022-03-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 循環器病領域における疾患iPS細胞の臨床応用のこれまでとこれから (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤正道
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 283-14 ページ: 1432-1437
• [雑誌論文] Fibroblast-Cardiomyocyte Interaction in Pediatric Restrictive Cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Ito M
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 85 号: 5 ページ: 687-689
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0100
  • NAID: 130008028989
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2021-04-23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Titin Truncation Variant in Dilated Cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Morita H
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 62 号: 2 ページ: 221-223
  • DOI: 10.1536/ihj.21-053
  • NAID: 130008007423
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2021-03-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Impaired Vitamin D Signaling Causes LMNA Mutation-related Cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Masamichi Ito
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 国際学会
• [学会発表] Disease modeling and drug discovery for LMNA-mutant dilated cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Masamichi Ito
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東大病院プレスリリース 重症拡張型心筋症の病態を解明し新たな治療標的を同定
  • URL: https://www.h.u-tokyo.ac.jp/press/__icsFiles/afieldfile/2023/04/17/release_20230417.pdf
• [備考] 東京大学医学部附属病院循環器内科 研究部門 疾患iPS研究グループの研究内容
  • URL: https://cardiovasc.m.u-tokyo.ac.jp/study/ips/about