ドキソルビシン心筋症におけるフェロトーシス誘導の分子機序解明と新たな治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 21K16090
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 池田 昌隆 九州大学, 大学病院, 特任助教 (10567382)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: アントラサイクリン心毒性 / ドキソルビシン心筋症 / フェロトーシス / アミノレブリン酸 / ミトコンドリア / ドキソルビシン心毒性 / ミトコンドリアDNA / アントラサイクリン系抗がん剤 / ドキソルビシン / 鉄

研究開始時の研究の概要

ドキソルビシンは多くの悪性腫瘍の治療において使用される一方、用量依存性に心毒性を示し、ドキソルビシン心筋症を引き起こす。近年、我々は鉄依存性の過剰な過酸化脂質によって誘導されるフェロトーシスに着目し、世界に先駆けてミトコンドリア依存性フェロトーシスがドキソルビシン心筋症の主たる原因であることを明らかにした。しかしながら、依然としてドキソルビシンによりフェロトーシスが誘導される分子機序は不明である。本研究では、ドキソルビシンによってフェロトーシスが誘導される細胞内機序を解明し、明らかにした分子機序に沿って新たな治療法の確立を目指すことを目的とする。

研究成果の概要

アントラサイクリン系抗がん剤であるドキソルビシン（DOX）による心毒性においては、ミトコンドリアに鉄が集積することで生じる鉄依存性の細胞死・フェロトーシスが主たる病態基盤であることを明らかにしてきた。本研究では、DOXがミトコンドリアDNAに入り込む一方、DOXによりヘム合成の律速酵素であるALAS1が低下することにより、DOXと鉄がそれぞれミトコンドリアに蓄積し、フェロトーシスが誘導されていることを明らかにした。さらに、解明した病態機序に基づき、ALAS1が合成する5-アミノレブリン酸がDOXによる鉄過剰、フェロトーシス、さらに心機能障害を抑制することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ドキソルビシン（DOX）は様々ながん種に適応となる抗がん剤であるが、総投与量依存性に心毒性を生じる。その結果として発症する心筋症は予後不良であり、さらなる病態解明と治療法の開発が喫緊の課題となっている。鉄依存性の細胞死であるフェロトーシスが心毒性の主たる病態基盤であるとのこれまでの研究成果を踏まえ、本研究ではフェロトーシスの誘導に至る詳細な分子機序を解明し、アミノレブリン酸が病態機序に沿った治療法になることを明らかにした。本研究成果により、フェロトーシスに基づくドキソルビシン心毒性の分子機序を解明し、病態機構に基づいたアミノレブリン酸を用いた新規治療の開発基盤を構築した。

研究成果

• [雑誌論文] Oxidized-LDL Induces Metabolic Dysfunction in Retinal Pigment Epithelial Cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Tomomatsu Manami、Imamura Naoto、Izumi Hoshimi、Watanabe Masatsugu、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Uchinomiya Shohei、Ojida Akio、Jutanom Mirinthorn、Morimoto Kazushi、Yamada Ken-ichi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 47 号: 3 ページ: 641-651
  • DOI: 10.1248/bpb.b23-00849
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2024-03-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deferasirox Targeting Ferroptosis Synergistically Ameliorates Myocardial Ischemia Reperfusion Injury in Conjunction With Cyclosporine A (2024)
  • 著者名/発表者名: Ishimaru Kosei、Ikeda Masataka、Miyamoto Hiroko Deguchi、Furusawa Shun、Abe Ko、Watanabe Masatsugu、Kanamura Takuya、Fujita Satoshi、Nishimura Ryohei、Toyohara Takayuki、Matsushima Shouji、Koumura Tomoko、Yamada Ken‐ichi、Imai Hirotaka、Tsutsui Hiroyuki、Ide Tomomi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1161/jaha.123.031219
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative mechanistic study of RPE cell death induced by different oxidative stresses (2023)
  • 著者名/発表者名: Tong Yao、Wu Yinga、Ma Jing、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Griffin Courtney T.、Ding Xi-Qin、Wang Shusheng
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 65 ページ: 102840-102840
  • DOI: 10.1016/j.redox.2023.102840
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IFN-γ-STAT1-ERK Pathway Mediates?Protective Effects of Invariant?Natural Killer T Cells Against?Doxorubicin-Induced Cardiomyocyte Death (2023)
  • 著者名/発表者名: Sada Masashi、Matsushima Shouji、Ikeda Masataka、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Tadokoro Tomonori、Enzan Nobuyuki、Yamamoto Taishi、Miyamoto Hiroko Deguchi、Tsutsui Yoshitomo、Miyake Ryo、Setoyama Daiki、Kang Dongchon、Ide Tomomi、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 8 号: 8 ページ: 992-1007
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2023.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Home‐based cardiac rehabilitation using information and communication technology for heart failure patients with frailty (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagatomi Yuta、Ide Tomomi、Higuchi Tae、Nezu Tomoyuki、Fujino Takeo、Tohyama Takeshi、Nagata Takuya、Higo Taiki、Hashimoto Toru、Matsushima Shouji、Shinohara Keisuke、Yokoyama Tomiko、Eguchi Aika、Ogusu Ayumi、Ikeda Masataka、Ishikawa Yusuke、Yamashita Fumika、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 9 号: 4 ページ: 2407-2418
  • DOI: 10.1002/ehf2.13934
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Iron Overload via Heme Degradation in?the Endoplasmic Reticulum Triggers Ferroptosis in Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Hiroko Deguchi、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Tadokoro Tomonori、Furusawa Shun、Abe Ko、Ishimaru Kosei、Enzan Nobuyuki、Sada Masashi、Yamamoto Taishi、Matsushima Shouji、Koumura Tomoko、Yamada Ken-ichi、Imai Hirotaka、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 7 号: 8 ページ: 800-819
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2022.03.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TFAM expression in brown adipocytes confers obesity resistance by secreting extracellular vesicles that promote self-activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii Masakazu、Setoyama Daiki、Gotoh Kazuhito、Dozono Yushi、Yagi Mikako、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Uchiumi Takeshi、Kang Dongchon
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 9 ページ: 104889-104889
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial event as an ultimate step in ferroptosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Oh Soo-Jin、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Hur Kyu Yeon、Lee Myung-Shik
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 8 号: 1 ページ: 414-414
  • DOI: 10.1038/s41420-022-01199-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ethoxyquin is a Competent Radical-Trapping Antioxidant for Preventing Ferroptosis in Doxorubicin Cardiotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Tomonori、Ikeda Masataka、Abe Ko、Ide Tomomi、Miyamoto Hiroko Deguchi、Furusawa Shun、Ishimaru Kosei、Watanabe Masatsugu、Ishikita Akihito、Matsushima Shouji、Koumura Tomoko、Yamada Ken-ichi、Imai Hirotaka、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Pharmacology 巻: 80 号: 5 ページ: 690-699
  • DOI: 10.1097/fjc.0000000000001328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Doxorubicin causes ferroptosis and cardiotoxicity by intercalating into mitochondrial DNA and disrupting Alas1-dependent heme synthesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Ko、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Tadokoro Tomonori、Miyamoto Hiroko Deguchi、Furusawa Shun、Tsutsui Yoshitomo、Miyake Ryo、Ishimaru Kosei、Watanabe Masatsugu、Matsushima Shouji、Koumura Tomoko、Yamada Ken-ichi、Imai Hirotaka、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 15 号: 758 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1126/scisignal.abn8017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunomodulatory Cell Therapy Using αGalCer-Pulsed Dendritic Cells Ameliorates Heart Failure in a Murine Dilated Cardiomyopathy Model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ide T, Matsushima S, Ikeda S, Okabe K, Ishikita A, Tadokoro T, Sada M, Abe K, Sato M, Hanada A, Arai S, Ohtani K, Nonami A, Mizuno S, Morimoto S, Motohashi S, Akashi K, Taniguchi M, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Circ Heart Fail. 巻: 15 号: 12 ページ: 1125-1139
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.122.009366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heart Rate Reduction with Ivabradine Prevents Cardiac Rupture after Myocardial Infarction in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Furusawa Shun、Ishimaru Kosei、Tadokoro Tomonori、Miyamoto Hiroko Deguchi、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Abe Ko、Matsushima Shouji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Cardiovascular Drugs and Therapy 巻: - 号: 2 ページ: 257-262
  • DOI: 10.1007/s10557-020-07123-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Excessive Hypoxia‐Inducible Factor‐1α Expression Induces Cardiac Rupture via p53‐Dependent Apoptosis After Myocardial Infarction (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Tadokoro Tomonori、Miyamoto Hiroko Deguchi、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Sato Midori、Abe Ko、Furusawa Shun、Ishimaru Kosei、Matsushima Shouji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 10 号: 17 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1161/jaha.121.020895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Machine learning‐based model for predicting 1?year mortality of hospitalized patients with heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Tohyama Takeshi、Ide Tomomi、Ikeda Masataka、Kaku Hidetaka、Enzan Nobuyuki、Matsushima Shouji、Funakoshi Kouta、Kishimoto Junji、Todaka Koji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 8 号: 5 ページ: 4077-4085
  • DOI: 10.1002/ehf2.13556
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GFAT2 mediates cardiac hypertrophy through HBP-O-GlcNAcylation-Akt pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikita Akihito、Matsushima Shouji、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Nishimura Ryohei、Tadokoro Tomonori、Enzan Nobuyuki、Yamamoto Taishi、Sada Masashi、Tsutsui Yoshitomo、Miyake Ryo、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 12 ページ: 103517-103517
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SATB1-dependent mitochondrial ROS production controls TCR signaling in CD4 T cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Taku、Ishikawa Fumio、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Kohwi-Shigematsu Terumi、Tanaka Yuriko、Kondo Motonari
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 4 号: 11 ページ: e202101093-e202101093
  • DOI: 10.26508/lsa.202101093
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Clinical Advancements in Therapeutics Targeting Ferroptosis for Cardiovascular Diseases (2024)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masataka
  • 学会等名: 第88回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管疾患におけるフェロトーシス (2023)
  • 著者名/発表者名: 池田 昌隆
  • 学会等名: 第４４回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管疾患におけるフェロトーシス (2023)
  • 著者名/発表者名: 池田 昌隆
  • 学会等名: 第９６回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] アントラサイクリン系抗がん剤心毒性におけるフェロトーシス (2023)
  • 著者名/発表者名: 池田 昌隆
  • 学会等名: 第６回医薬品毒性機序研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管病におけるフェロトーシス (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田昌隆
  • 学会等名: 第４６回日本鉄バイオサイエンス学会
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanistic basis underlying mitochondria-dependent ferroptosis in doxorubicin-induced cardiotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Ko, Ikeda Masataka, Ide Tomomi, Furusawa Shun, Ishimaru Kosei, Watanabe Masatsugu, Tsutsui Hiroyuki
  • 学会等名: 第26回日本心不全学会
• [学会発表] Mechanistic basis underlying mitochondria-dependent ferroptosis in doxorubicin-induced cardiotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Ko, Ikeda Masataka, Ide Tomomi, Furusawa Shun, Ishimaru Kosei, Watanabe Masatsugu, Tsutsui Hiroyuki
  • 学会等名: 第39回国際心臓研究学会日本部会
• [学会発表] Mechanistic basis underlying mitochondria-dependent ferroptosis in doxorubicin-induced cardiotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Ko, Ikeda Masataka, Ide Tomomi, Tadokoro Tomonori, Miyamoto Deguchi Hiroko, Furusawa Sun, Ishimaru Kosei, Tsutsui Yoshitomo, Miyake Ryo, Matsushima Shouji, Tsutsui Hiroyuki
  • 学会等名: 第87回日本循環器病学会
• [図書] 日本臨牀増刊号「腫瘍循環器学」 (2024)
  • 著者名/発表者名: 池田 昌隆、井手 友美
  • 出版者: 日本臨牀
• [図書] 日本臨牀「心不全の診療 2024」 (2024)
  • 著者名/発表者名: 池田 昌隆、井手 友美
  • 出版者: 日本臨牀
• [図書] 週刊「医学のあゆみ」 (2024)
  • 著者名/発表者名: 池田 昌隆、井手 友美、阿部弘太郎
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 実験医学 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池田 昌隆、井手 友美
  • 出版者: 羊土社
• [備考] アントラサイクリン系抗がん剤による心毒性の仕組みを解明・治療法を開発
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/833/
• [産業財産権] 心筋虚血再灌流傷害治療剤 (2023)
  • 発明者名: 池田 昌隆、井手 友美、石丸 晃成
  • 権利者名: 池田 昌隆、井手 友美、石丸 晃成、沢井製薬株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2023-180587
  • 出願年月日: 2023
• [産業財産権] アントラサイクリン系抗がん剤の副作用の予防剤又は治療剤 (2022)
  • 発明者名: 池田昌隆、井手友美、阿部巧、筒井裕之
  • 権利者名: 九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
• [産業財産権] アントラサイクリン系抗がん剤の副作用の予防剤又は治療剤 (2022)
  • 発明者名: 池田昌隆、井手友美、阿部巧、筒井裕之
  • 権利者名: 九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国