研究課題
若手研究
ドキソルビシンは多くの悪性腫瘍の治療において使用される一方、用量依存性に心毒性を示し、ドキソルビシン心筋症を引き起こす。近年、我々は鉄依存性の過剰な過酸化脂質によって誘導されるフェロトーシスに着目し、世界に先駆けてミトコンドリア依存性フェロトーシスがドキソルビシン心筋症の主たる原因であることを明らかにした。しかしながら、依然としてドキソルビシンによりフェロトーシスが誘導される分子機序は不明である。本研究では、ドキソルビシンによってフェロトーシスが誘導される細胞内機序を解明し、明らかにした分子機序に沿って新たな治療法の確立を目指すことを目的とする。
ドキソルビシンは悪性腫瘍に広く使用される抗がん剤であるが、用量依存性に心毒性を呈する。ドキソルビシンによる心毒性により発症する心筋症(ドキソルビシン心筋症)は予後不良であり、心毒性により癌治療の継続が困難となっている現状である。我々は、鉄依存性に生じる新規制御性細胞死であるフェロトーシスがドキソルビシン心筋症発症の病態基盤であることを明らかにした。しかしながら依然としてドキソルビシンによりミトコンドリア内の鉄が上昇する分子機序は明らかではなく、治療法は確立していない。本年度はこれまでに確認されたフェロトーシスの誘導の契機となるミトコンドリアにおける鉄過剰の原因としてALAS1の低下に着目し、治療法の開発に取り組んだ。ドキソルビシンによるフェロトーシスでは、ドキソルビシンにより心筋細胞のヘム合成の律速酵素であるALAS1が低下し、それによりヘム生合成が障害された結果、最終的なヘム合成のオルガネラとなっているミトコンドリアにおいて余剰鉄が蓄積していることを明らかにしてきた。この結果に基づき、ALAS1が合成するアミノレブリン酸を添加することにより、ドキソルビシンによるミトコンドリアにおける鉄過剰および心筋細胞のフェロトーシスが改善するかを検証した。単離培養心筋細胞においてアミノレブリン酸の添加はドキソルビシンによるミトコンドリアにおける鉄の上昇およびフェロトーシスを抑制した。これに一致して、ドキソルビシン心筋症マウスモデルにアミノレブリン酸を投与したところ、ドキソルビシンによって生じる心筋細胞死が抑制され、心機能および心筋症の発症を抑制した。これによりアミノレブリン酸がドキソルビシン心毒性の予防薬となり得ることを明らかにした。
1: 当初の計画以上に進展している
申請時に立案した仮説通りに実験データが得られ、本研究で進める研究結果を論文・学会報告することができた。
アミノレブリン酸がドキソルビシン心毒性の抑制薬となることを明らかにした。本成果を受けて、臨床応用を見据えたアミノレブリン酸投与の用量・用法に関する最適な投与法の決定に資する基礎検討を実施する予定とする。
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