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新規三次元イメージングシステムを用いた遺伝性肺動脈性肺高血圧症の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K16110
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53030:呼吸器内科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

藤原 隆行  東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (40836441)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワード肺動脈性肺高血圧症 / 三次元可視化 / シングルセルRNA解析 / 肺高血圧症 / DNA損傷 / 血管内皮細胞 / 血管平滑筋細胞 / 血管新生 / 組織透明化技術
研究開始時の研究の概要

本研究では従来の分子生物学的手法に加え、新規三次元病理解析システムによる微小環境リモデリング評価および、新規遺伝性PHモデル動物の作成を行い、従来では困難であった生体内構造のダイナミックな変化を可視化、新規PH病態解明を推し進めていく。また肺移植時のヒトPH患者の生体試料を用いて、PHマウスとの類似点・相違点も検証し、将来的にヒト試料を用いた病期の推定や治療方法の選択に役立つシーズの開発を目指す。

研究成果の概要

BMPR2ミスセンス変異(p.Tyr247X)の導入および肺内皮細胞Pgc1α特異的ノックアウトにより、新規肺高血圧症モデルマウスの作成に成功した。このマウスを三次元可視化システムにより解析したところ、plexiform lesionと思われる病変の三次元可視化に成功した。またシングルセルRNA解析を施行したところ、内皮細胞において特異的なクラスターを複数認め、その一部ではDNA損傷に応答する因子の発現が上昇しており、病態の背景にはDNA損傷が関与している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒト肺動脈性肺高血圧症の遺伝子異常を背景とする生理的な肺高血圧症モデルマウスの作成に成功した。これにより、過去の人為的な肺高血圧症モデルマウスでは十分に知りえなかった病態生理についての検討が可能となると考えられる。またこのマウスを三次元可視化することにより、過去には報告のないplexiform lesionの可視化に成功することができた。さらいにはこのマウスのシングルセルRNA解析により、異常な内皮細胞亜集団を特定・発現変動遺伝子を解析することにより、新規治療ターゲットの探索につながると考えられる。

報告書

(3件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Prognostic value of follow-up vasoreactivity test in pulmonary arterial hypertension2023

    • 著者名/発表者名
      Ishii, S. Hatano, M. Maki, H. Minatsuki, S. Saito, A. Yagi, H. Shimbo, M. Soma, K. Numata, G. Fujiwara, T. Takeda, N. Komuro, I.
    • 雑誌名

      Journal of Cardiology

      巻: - 号: 1 ページ: 69-75

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2023.01.005

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The ratio of TAPSE to PASP predicts prognosis in lung transplant candidates with pulmonary arterial hypertension2023

    • 著者名/発表者名
      Ishii, S. Minatsuki, S. Hatano, M. Saito, A. Yagi, H. Shimbo, M. Soma, K. Fujiwara, T. Itoh, H. Konoeda, C. Sato, M. Takeda, N. Daimon, M. Nakajima, J. Komuro, I.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 3758-3758

    • DOI

      10.1038/s41598-023-30924-1

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cost-Effectiveness of Management for Hospitalized Patients2022

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Atsuko、Kodera Satoshi、Morita Hiroyuki、Fujiwara Takayuki、Takeda Norifumi、Komuro Issei
    • 雑誌名

      International Heart Journal

      巻: 63 号: 2 ページ: 264-270

    • DOI

      10.1536/ihj.21-451

    • ISSN
      1349-2365, 1349-3299
    • 年月日
      2022-03-30
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] An Autopsy Case of Pulmonary Veno-Occlusive Disease Complicated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Severe Pulmonary Hypertension2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Takaaki、Hirose Kimihiko、Tabei Fumiko、Sugishita Yasuyuki、Oka Teruaki、Ishii Satoshi、Fujiwara Takayuki、Takeda Norifumi、Komuro Issei、Itoh Nobuhiko
    • 雑誌名

      International Heart Journal

      巻: 62 号: 5 ページ: 1186-1190

    • DOI

      10.1536/ihj.21-133

    • NAID

      130008094039

    • ISSN
      1349-2365, 1349-3299
    • 年月日
      2021-09-29
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Three-Dimensional Visualization of Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling in Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Fujiwara Takayuki、Takeda Norifumi、Hara Hironori、Ishii Satoshi、Numata Genri、Tokiwa Hiroyuki、Maemura Sonoko、Suzuki Takaaki、Takiguchi Hiroshi、Kubota Yoshiaki、Seo Kinya、Sakata Asuka、Nomura Seitaro、Hatano Masaru、Ueda Kazutaka、Komuro Issei
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: 144 号: 17 ページ: 1452-1455

    • DOI

      10.1161/circulationaha.121.056219

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Late-onset right ventricular failure after continuous-flow left ventricular assist device implantation: case presentation and review of the literature2021

    • 著者名/発表者名
      Hatano Masaru、Jimba Takahiro、Fujiwara Takayuki、Tsuji Masaki、Bujo Chie、Ishida Junichi、Amiya Eisuke、Kinoshita Osamu、Ono Minoru
    • 雑誌名

      Journal of Cardiology

      巻: 21 号: 2 ページ: 364-6

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2021.12.009

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Three-dimensional visualization of adaptive angiogenic response in pulmonary hypertension2022

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Fujiwara
    • 学会等名
      心血管代謝週間2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] PGC-1a mediated angiogenesis ameliorates pulmonary hypertension in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Fujiwara
    • 学会等名
      第86回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] PGC-1a mediated angiogenesis ameliorates pulmonary hypertension in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Fujiwara
    • 学会等名
      第5回日本循環器学会基礎研究フォーラム
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Investigation of the mechanism of microvessel remodeling in pulmonary hypertension using spatiotemporal multi-scale imaging system2021

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Fujiwara
    • 学会等名
      第5回日本循環器学会基礎研究フォーラム
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 新たな三次元病理病態解析が解き明かす肺高血圧症における微小血管リモデリングの意義とその治療応用2021

    • 著者名/発表者名
      藤原 隆行
    • 学会等名
      第50回日本心脈管作動物質学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-01-30  

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