TTF-1の網羅的エピゲノム解析に基づくEGFR-TKI耐性獲得機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K16112
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 穂苅 諭 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (00771213)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 肺腺癌 / TTF-1 / EGFR遺伝子変異 / KRAS変異 / EGFR変異 / 上皮間葉転換 / エピゲノム / EGFR

研究開始時の研究の概要

正常肺にも発現しているTTF-1は，肺腺癌においてがん促進的にもがん抑制的にも作用し，さらに小細胞肺癌における神経内分泌分化にも寄与していることが分かってきた．
今回，EGFR遺伝子変異陽性の肺腺癌における治療耐性メカニズムの一つである形質転換にTTF-1がどのように関わるかを検討する．本研究の知見は，肺癌治療薬の新規標的分子の発見だけでなく，肺癌発生機序の解明にも役立つことが期待される．

研究実績の概要

EGFR遺伝子陽性の肺腺癌におけるTTF-1の役割に関して、継続して実験・解析を行った。Gene Expression Omnibusにて公開されているデータセットを用いて、EGFR遺伝子変異陽性肺腺癌の患者組織検体を用いた網羅的遺伝子発現データを解析した。EGFRチロシンキナーゼ(EGFR-TKI)阻害薬への治療前後で比較すると、Gene Ontology解析およびGene Set Enrichment解析を行ったところ、TTF-1低発現株とTTF-1高発現株ではEGFR-TKIの耐性機序は異なり、TTF-1高発現株では上皮間葉転換が耐性に関与していることが示唆された。これは、前年度のin vitro実験、EGFR遺伝子変異陽性肺腺癌細胞株の網羅的遺伝子発現データ解析の結果と合致するものであった。
その他、TTF-1の多面的作用の一部として腫瘍免疫にかかわる機能解析を行い、PD-L1を制御することで腫瘍免疫抑制的に働いていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

遺伝子発現データ解析が進行している。

今後の研究の推進方策

今後、TTF-1抗体を用いたクロマチン免疫沈降シークエンスやTTF-1ノックダウン細胞株のRNAシークエンスの解析を進める予定である。また、TTF-1とPD-L1の関連性についても解析が進行中である。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic significance of procalcitonin in small cell lung cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa K, Watanabe S, Miura S, Ohtsubo A, Shoji S, Nozaki K, Tanaka T, Saida Y, Kondo R, Hokari S, Aoki N, Ohshima Y, Koya T, Kikuchi T.
  • 雑誌名: Transl Lung Cancer Res. 巻: 11 号: 1 ページ: 43-52
  • DOI: 10.21037/tlcr-21-838
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subsequent systemic therapy for non-small cell lung cancer patients with immune checkpoint inhibitor-related interstitial lung disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Watanabe S, Ota T, Kushiro K, Fujisaki T, Takahashi M, Ohtsubo A, Shoji S, Nozaki K, Ichikawa K, Hokari S, Kondo R, Hayashi M, Ishikawa H, Miyabayashi T, Abe T, Miura S, Tanaka H, Okajima M, Terada M, Ishida T, Iwashima A, Sato K, Yoshizawa H, Aoki N, Ohshima Y, Koya T, Kikuchi T.
  • 雑誌名: Transl Lung Cancer Res. 巻: 10 号: 7 ページ: 3132-3143
  • DOI: 10.21037/tlcr-21-198
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Prognostic Significance of the Continuous Administration of Anti-PD-1 Antibody via Continuation or Rechallenge After the Occurrence of Immune-Related Adverse Events. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujisaki T, Watanabe S, Ota T, Kushiro K, Sato Y, Takahashi M, Ohtsubo A, Shoji S, Nozaki K, Ichikawa K, Hokari S, Kondo R, Miyabayashi T, Abe T, Miura S, Tanaka H, Okajima M, Terada M, Matsumoto N, Ishida T, Iwashima A, Sato K, Yoshizawa H, Aoki N, Hayashi M, Ohshima Y, Koya T, Kikuchi T.
  • 雑誌名: Front Oncol. 巻: 11 ページ: 704475-704475
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.704475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肺腺癌においてTTF-1はPD-L1発現を誘導し腫瘍免疫を抑制する (2023)
  • 著者名/発表者名: 穂苅 諭, 関谷 友樹, 鈴木 遼, 菖野 邦浩, 桝田 尚明, 小山 建一, 三浦 理, 渡部 聡, 小屋 俊之, 田中 洋史, 菊地 利明
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] EGFR遺伝子変異陽性肺腺癌細胞におけるTTF-1の機能解析～上皮間葉転換に注目して～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 福田 祐輝, 穂苅 諭, 関谷 友樹, 鈴木 遼, 菖野 邦浩, 桝田 尚明, 渡部 聡, 青木 信将, 大嶋 康義, 小屋 俊之, 菊地 利明
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会 呼吸器病学ことはじめ
• [学会発表] G-CSF産生能小細胞肺癌の治療成績の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 板垣 智也, 野嵜 幸一郎, 田中 奨, 後藤 優佳, 鈴木 遼, 大坪 亜矢, 庄子 聡, 田中 知宏, 島 賢治郎, 才田 優, 穂苅 諭, 木村 陽介, 近藤 利恵, 青木 信将, 大嶋 康義, 渡部 聡, 小屋 俊之, 菊地 利明
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] オシメルチニブによる薬剤性肺障害の実態と治療後のEGFR遺伝子変異非小細胞肺癌に対する治療選択に関する検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 才田 優, 田中 奨, 後藤 優佳, 鈴木 遼, 大坪 亜矢, 庄子 聡, 田中 知宏, 野嵜 幸一郎, 島 賢治郎, 穂苅 諭, 木村 陽介, 近藤 利恵, 青木 信将, 大嶋 康義, 渡部 聡, 小屋 俊之, 菊地 利明
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] がん薬物療法を受けた非結核性抗酸菌症併存悪性腫瘍の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 知宏, 番場 祐基, 柴田 玲, 大坪 亜矢, 尾形 英至, 庄子 聡, 野嵜 幸一郎, 才田 優, 近藤 利恵, 穂苅 諭, 木村 陽介, 大嶋 康義, 茂呂 寛, 渡部 聡, 小屋 俊之, 菊地 利明
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 進行期肺癌治療におけるサルコペニアの影響を検討する前向き観察研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桝田 尚明, 渡部 聡, 菖野 邦浩, 後藤 優佳, 鈴木 遼, 関谷 友樹, 大坪 亜矢, 庄子 聡, 野嵜 幸一郎, 田中 知宏, 才田 優, 近藤 利恵, 島 賢治郎, 穂苅 諭, 木村 陽介, 青木 信将, 大嶋 康義, 小屋 俊之, 菊地 利明
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Nintedanib enhances antitumor effects of anti-PD-1 therapies through inhibition of immunosuppressive cells in tumor microenvironment (2023)
  • 著者名/発表者名: R Suzuki, S Watanabe, K Shono, T Masuda, T Sekiya, Y Goto, T Fujisaki, M Arita, A Ohtsubo, S Shoji, T Tanaka, K Nozaki, R Kondo, Y Saida, S Hokari, R Ohashi, K Shima, Y Kimura, N Aoki, Y Ohshima, T Koya, T Kikuchi
  • 学会等名: AACR annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] PD-1 blockade therapy enhances the antitumor effects of lymphodepletion and adoptive T cell transfer (2023)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Watanabe, Miho Takahashi, Ryo Suzuki, Masashi Arita, Ko Sato, Toshiya Fujisaki, Aya Ohtsubo, Satoshi Shoji, Kunihiro Shono, Takaaki Masuda, Tomoki Sekiya, Koichiro Nozaki, Tomohiro Tanaka, Rie Kondo, Yu Saida, Satoshi Hokari, Toshiyuki Koya, Toshiaki Kikuchi
  • 学会等名: AACR annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 肺紡錘細胞癌にペムブロリズマブ単剤療法が著効した一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村松夏季、庄子聡、才田優、穂苅諭、木村陽介、青木信将、大嶋康義、渡部聡、小屋俊之、菊地利明
  • 学会等名: 第88回呼吸器合同北陸地方会
• [学会発表] 不安と呼吸困難が強い終末期肺がん患者に対する呼吸リハビリテーションの経験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 韮澤紀文、岩﨑円、大坪亜矢、高橋敦宣、穂苅諭、永井明日香、大嶋康義、上路拓美、木村慎二
  • 学会等名: 第7回日本呼吸ケア・リハビリテーション学会甲信越支部学術集会
• [学会発表] Platypnea-orthodeoxia syndrome を有する食道胃接合部癌患者に対する周術期呼吸リハビリテーションの経験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩崎円、韮澤紀文、髙橋敦宣、穂苅諭、永井明日香、大嶋康義、上路拓美、木村慎二
  • 学会等名: 第7回日本呼吸ケア・リハビリテーション学会甲信越支部学術集会
• [学会発表] 分子標的薬を安全に使用できたEGFR遺伝子変異陽性肺癌合併妊娠の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大坪亜矢、後藤優佳、鈴木遼、庄子聡、島賢治郎、田中知宏、野嵜幸一郎、才田優、木村陽介、穂苅諭、近藤利恵、青木信将、大嶋康義、渡部聡、小屋俊之、菊地利明、清水圭太、生野寿史、石田卓士、三浦昌朋
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] ニンテダニブはMDSCを抑制することでPD-1阻害剤の抗腫瘍効果を増強する (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 遼, 渡部 聡, 有田 将史, 関谷 友樹, 安部 悠子, 佐藤 美由紀, 高橋 美帆, 大坪 亜矢, 庄子 聡, 野嵜 幸一郎, 市川 紘将, 穂苅 諭, 近藤 利恵, 大嶋 康義, 小屋 俊之, 菊地 利明
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術集会