細菌由来アポトーシス促進ペプチドを標的とした特発性肺線維症治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K16116
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 安間 太郎 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (80773887)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 特発性肺線維症 / 細菌叢 / アポトーシス / 肺線維症 / 急性肺障害

研究開始時の研究の概要

特発性肺線維症（IPF）は慢性進行性に肺線維化をきたす致死的な肺疾患である。IPFにおいて、肺上皮細胞のアポトーシスが疾患の進行に重要な役割を果たす。我々は細菌由来アポトーシス促進ペプチドがIPFの病態に関与することを発見した。本研究は肺線維症マウスに本ペプチドに対するモノクローナル抗体を投与して病態を抑制しうるかを検討し、新しいIPF治療薬としての可能性を見出すことを目的とする。

研究成果の概要

特発性肺線維症（IPF）は、慢性進行性に高度の線維化と肺胞構築の改変を呈する原因不明の致死的な肺疾患である。近年、細菌叢がIPFの病態に関与することが報告されているが詳細な機序は不明である。我々は以前に肺線維症マウスの肺組織から細菌由来の細胞死誘導ペプチドであるcorisinを発見した。本研究ではcorisinの活性を抑制するモノクローナル抗体を作製し、複数の肺線維症マウスモデルに投与して病態抑制効果を検討した。その結果、抗corisin抗体の投与により肺の炎症や線維化、肺胞上皮細胞の細胞死が抑制された。本研究結果から、corisinが肺線維症の病態進行や急性増悪関与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IPFの病態に細菌叢が関与することが報告されてきたが、詳細な分子機構は不明であった。我々は、細菌叢由来のペプチドであるcorisinが肺線維症の病態進行や急性増悪に関与することを初めて明らかにした。これは細菌がペプチドの放出を介して病態に直接的に関与することを示している。本研究成果は、難治性疾患であるIPFの新規治療や新規バイオマーカーの開発につながりうる、大変有意義な研究成果であると考える。

研究成果

• [国際共同研究] イリノイ大学アーバナシャンペーン校(米国)
• [雑誌論文] Inhibition of a Microbiota-Derived Peptide Ameliorates Established Acute Lung Injury (2023)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro Fridman V, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Toda M, Takeshita A, Tomaru A, Tharavecharak S, Lasisi IO, Hess RY, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Cann I, Gabazza EC.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 23 号: 6 ページ: 740-754
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, D'Alessandro VF, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T, et al. & Gabazza EC
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13 号: 1 ページ: 1558-1558
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Complete Genome Sequences of Three Staphylococcus haemolyticus Strains Isolated from the Lung of a TGFβ1 Transgenic Mouse with Lung Fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Abdel-Hamid AM, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Walden KKO, Fields CJ, Gabazza EC, Cann I.
  • 雑誌名: Microbiology Resource Announcements 巻: 11 号: 4
  • DOI: 10.1128/mra.01176-21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著