ヒト間葉系幹細胞由来細胞外小胞の肺線維化制御の解明

• 研究課題/領域番号: 21K16122
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 門屋 講太郎 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (10849706)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Extracellular vesicles / 間葉系幹細胞 / 肺線維芽細胞 / TGF-β / micro RNA / Extracellular Vesicle / 肺線維症

研究開始時の研究の概要

本研究は、従来にない間葉系幹細胞由来Extracellular Vesicle (EV)による肺線維症の病態制御機序の解明を行い、間葉系幹細胞由来EVのタンパク質やmiRNAの新たな抗線維化標的因子の同定を行う。革新的な新規バイオ抗線維化薬剤として間葉系幹細胞由来EVの臨床応用に向けた基盤研究である。

研究成果の概要

間葉系幹細胞（MSC）由来Extracellular Vesicle (EV)製剤をTGFβ刺激下で肺線維芽細胞に作用させたところ、ファイブロネクチン濃度勾配に対する遊走能の抑制、コラーゲンゲル収縮能の抑制がみられた。また、αSMAやⅠ型コラーゲンの産生能の抑制がみられた。次に、MSC由来EV製剤のmiRNA網羅的解析やmiRNA mimic実験により、ある特定のmiRNAが抗線維化作用を有することが示した。さらに作用機序解明のために細胞内シグナル経路に着目して検証を進め、EV製剤を投与された肺線維芽細胞では繊維化に関連するリン酸化シグナルおよび特定の蛋白発現を抑制することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、従来にない間葉系幹細胞由来Extracellular Vesicle (EV)による肺線維症の病態制御機序の解明を行い、間葉系幹細胞由来EVのタンパク質やmiRNAの新たな抗線維化標的因子の同定を行う。革新的な新規バイオ抗線維化薬剤として間葉系幹細胞由来EVの臨床応用に向けた基盤研究である。

研究成果

• [雑誌論文] Nintedanib administration after the onset of acute exacerbation of interstitial lung disease in the real world (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato Motoyasu, Shinichi Sasaki, Wataru Mori, Makiko Kohmaru, Takashi Akimono, Eri Hayakawa, Soichiro Soma, Yuta Arai, Naho Sakamoto Matsubara, Shun Nakazawa, Takuto Sueyasu, Haruki Hirakawa, Hiroaki Motomura, Issei Sumiyoshi, Yusuke Ochi, Junko Watanabe, Kazuaki Hoshi, Kotaro Kadoya, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 12528-12528
  • DOI: 10.1038/s41598-023-39101-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Silicosis-related pleural effusion diagnosed using elemental analysis of the pleural fluid cell block: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Shouichi、Kobayashi Isao、Moriyama Hiroshi、Tanimura Mayuka、Kadoya Kotaro、Ienaga Hiroki、Kikuchi Toshiaki、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Respiratory Medicine Case Reports 巻: 37 ページ: 101665-101665
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2022.101665
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High lymphocyte population-related predictive factors for a long-term response in non-small cell lung cancer patients treated with pemetrexed: a retrospective observational study (2021)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi Issei、Okabe Takahiro、Togo Shinsaku、Takagi Haruhi、Motomura Hiroaki、Ochi Yusuke、Shimada Naoko、Haraguchi Mizuki、Shibayama Rina、Fujimoto Yuichi、Watanabe Junko、Iwai Moe、Kadoya Kotaro、Iwakami Shin-ichiro、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Journal of Translational Medicine 巻: 19 号: 1 ページ: 92-92
  • DOI: 10.1186/s12967-021-02761-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer‐associated fibroblast migration in non‐small cell lung cancers is modulated by increased integrin α11 expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwai Moe、Tulafu Miniwan、Togo Shinsaku、Kawaji Hideya、Kadoya Kotaro、Namba Yukiko、Jin Jin、Watanabe Junko、Okabe Takahiro、Hidayat Moulid、Sumiyoshi Issei、Itoh Masayoshi、Koyama Yu、Ito Yasuhiko、Orimo Akira、Takamochi Kazuya、Oh Shiaki、Suzuki Kenji、Hayashizaki Yoshihide、Yoshida Koji、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 15 号: 5 ページ: 1507-1527
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12937
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The lung fibroblast-mediated antifibrotic effects of extracellular vesicles derived from bone marrow mesenchymal stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Issei Sumiyoshi, Shinsaku Togo, Kotaro Kadoya, Izumi Kaneko, Tomoya Komatsu, Motoyasu Kato, Shun Nakazawa, Hiroaki Motomura, Yusuke Ochi, Junko Watanabe, Moe Iwai, Ryota Kanemaru, Yuichiro Honma, Ryo Koyama, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: The 63th Annual Meeting of the Japanese Respiratory Society
• [学会発表] 食道癌術後経過におけるPleuroparenchymal Fibroelastosis併発有無およびその病態を検証 する後方視的検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 平川治樹、加藤元康、秋元貴至、相馬聡一郎、早川瑛梨、荒井雄太、中沢舜、末安巧人、 本村宏明、越智裕介、住吉一誠、渡邊純子、井原宏彰、門屋講太郎、十合晋作、橋本貴史、峯真司、佐々木信一、髙橋和久
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Nintedanibを投与された特発性肺線維症症例における急性増悪発症の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松本卓也、加藤元康、平野遥彦、香丸真紀子、秋元貴至、相馬聡一郎、早川瑛梨、荒井雄 太、中沢 舜、本村宏明、平川治樹、末安巧人、越智裕介、住吉一誠、渡邊純子、井原宏 彰、門屋講太郎、十合晋作、佐々木信一、高橋和久
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Nintedanibを投与された特発性肺線維症症例の長期生存と栄養状態の関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 平野遥彦、加藤元康、松本卓也、香丸真紀子、秋元貴至、相馬聡一郎、早川瑛梨、荒井雄 太、中沢 舜、本村宏明、平川治樹、末安巧人、越智裕介、住吉一誠、渡邊純子、井原宏 彰、門屋講太郎、十合晋作、佐々木信一、高橋和久
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 当院におけるInterstitial pneumonia with autoimmune features症例の臨床的特徴 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田所千智、加藤元康、平野遥彦、香丸真紀子、秋元貴至、相馬聡一郎、早川瑛梨、荒井雄 太、中沢 舜、本村宏明、平川治樹、末安巧人、越智裕介、住吉一誠、渡邊純子、井原宏 彰、門屋講太郎、十合晋作、佐々木信一、高橋和久
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] The lung fibroblast-mediated antifibrotic effects of extracellular vesicles derived from bone marrow mesenchymal stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Issei Sumiyoshi, Shinsaku Togo, Kotaro Kadoya, Izumi Kaneko, Tomoya Komatsu, Motoyasu Kato, Shun Nakazawa, Hiroaki Motomura, Yusuke Ochi, Junko Watanabe, Moe Iwai, Ryota Kanemaru, Yuichiro Honma, Ryo Koyama, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: 第63回 日本呼吸器学会学術講演会