COPDにおける鉄代謝に着目した新たな治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 21K16133
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 佐藤 正道 山形大学, 医学部, 助教 (90613050)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 慢性閉塞性肺疾患 / 鉄代謝 / アミノレブリン酸合成酵素 / 遺伝子改変マウス / ヘム蛋白合成 / ALAS-1 / COPD

研究開始時の研究の概要

我々は今までのコホート研究、動物実験の結果から『血清鉄の低値はヘム蛋白合成低下が喫煙曝露への炎症応答を増悪させ、COPDの増悪因子となる』と仮説を立てた。本研究では、ヘム蛋白合成経路のアミノレブリン酸合成酵素（Aminolevulinic acid synthase; ALAS）遺伝子改変マウスを用いて、この仮説を検討する。将来的には疾患進行抑制の観点から新たな治療法を確立することを目標とする。

研究成果の概要

鉄欠乏状態は喫煙による肺組織の炎症を増強し、慢性閉塞性肺疾患の主病態である呼吸機能や肺気腫を増悪させるという背景を基に、鉄代謝に関わるヘム蛋白合成経路に着目した。ヘム蛋白合成経路のアミノレブリン酸合成酵素（Aminolevulinic acid synthase; ALAS）遺伝子改変マウスを用いて喫煙曝露を行ったところ、肺気腫の程度は対照群と差異がなかった。肺胞上皮細胞株をALAS-1阻害薬により処理した後にJC-1染色を行ったところ、ミトコンドリア膜電位が上昇し、ミトコンドリア内のヘム合成阻害が起こっていることが示されたが、タバコ抽出液によるアポトーシスの程度には差異が認められなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々のこれまでの研究では、鉄欠乏状態が肺内の炎症に関わっていることを示してきたが、貧血はそのリスクとはなっていなかったことから、本研究では、鉄欠乏が貧血とは別のメカニズムで肺の炎症と関連している可能性を検討した。結果ヘム蛋白合成経路は喫煙刺激による肺細胞のアポトーシスや肺組織の破壊による肺気腫の形成に関与していない可能性が示唆された。本研究結果よりヘム蛋白の代謝系ではなく、純粋に鉄欠乏状態が喫煙刺激による肺組織の炎症や破壊に関連していることが推察された。慢性閉塞性肺疾患の全身併存症の一つに挙げられる貧血は本疾患の病態の理解、疾患管理に重要な役割を持つことが再認識された。

研究成果

• [雑誌論文] Participant Selection from the General Japanese Population for Pulmonary Function Tests Using a Questionnaire on Symptoms and Smoking Habits during Annual Health Checkups: The Yamagata-Takahata Study (2024)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Shibata Y, Miyazaki O, Hanawa T, Minegishi Y, Murano H, Sato K, Kobayashi M, Sato M, Nemoto T, Nishiwaki M, Igarashi A, Ichikawa K, Watanabe T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 63 号: 8 ページ: 1053-1059
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1807-23
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2024-04-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secretoglobin 3A2 protects lung from developing cigarette smoke-induced pulmonary emphysema (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurotani Reiko、Ono Sotaro、Miyano Yuki、Nakayama Shun、Liu Huaitian、Aibara Daisuke、Sakahara Satoshi、Sato Masamichi、Sato Kento、Inoue Sumito、Shibata Yoko、Lee Maxwell P.、Abe Hiroyuki、Kimura Shioko
  • 雑誌名: The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 巻: 157 ページ: 106390-106390
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2023.106390
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of lifestyle on the mortality associated with respiratory diseases in the general population. (2023)
  • 著者名/発表者名: Murano H, Inoue S, Sato K, Sato M, Igarashi A, Fujimoto S, Iseki K, Moriyama T, Shibagaki Y, Kasahara M, Narita I, Yamagata K, Tsuruya K, Kondo M, Asahi K, Watanabe T, Konta T, and Watanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports. 巻: 13 号: 1 ページ: 8272-8272
  • DOI: 10.1038/s41598-023-34929-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of hyperhomocysteinemia on a murine model of smoke-induced pulmonary emphysema. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano H, Inoue S, Minegishi Y, Igarashi A, Tokairin Y, Yamauchi K, Kimura T, Nishiwaki M, Nemoto T, Otaki Y, Sato M, Sato K, Machida H, Yang S, Murano H, Watanabe M, and Shibata Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 12968-12968
  • DOI: 10.1038/s41598-022-16767-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of CC Chemokine Ligand 17 in Mouse Models of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Machida Hiroyoshi、Inoue Sumito、Igarashi Akira、Saitoh Shinichi、Yamauchi Keiko、Nishiwaki Michiko、Nemoto Takako、Otaki Yoichiro、Sato Masamichi、Sato Kento、Nakano Hiroshi、Yang Sujeong、Furuyama Kodai、Murano Hiroaki、Ishibashi Yu、Ota Takahito、Nakayama Takashi、Shibata Yoko、Watanabe Masafumi
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 66 号: 4 ページ: 428-438
  • DOI: 10.1165/rcmb.2021-0069oc
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Incidence and Risk Analysis of Lung Cancer Development in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Possible Effectiveness of Annual CT-Screening. (2021)
  • 著者名/発表者名: Machida H, Inoue S, Shibata Y, Kimura T, Ota T, Ishibashi Y, Murano H, Furuyama K, Yang S, Nakano H, Sato K, Sato M, Nemoto T, Nishiwaki M, Yamauchi K, Igarashi A, Watanabe M.
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 巻: 16 ページ: 739-749
  • DOI: 10.2147/copd.s287492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between low mean corpuscular hemoglobin and prognosis in patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Inoue S, Ishibashi Y, Ota T, Murano H, Furuyama K, Yang S, Machida H, Nakano H, Sato M, Nemoto T, Nishiwaki M, Yamauchi K, Igarashi A, Watanabe M.
  • 雑誌名: Respir Investig. 巻: 59 号: 4 ページ: 498-504
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2021.01.006
  • 査読あり
• [学会発表] COPD患者におけるMCHC値と臨床経過についての検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 峯岸幸博、佐藤建人、花輪翁有、宮崎収、邨野浩義、小林真紀、佐藤正道、根本貴子、佐藤千紗、西脇道子、五十嵐朗、井上純人、渡辺昌文
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 血清CCL17/TARCが肺癌薬物治療後の薬剤性肺障害発症の予測因子となりうるか？ Can serum CCL17/TARC be a predictor of the development of drug-induced lung injury after drug treatment for lung cancer? (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮崎収，佐藤正道，花輪翁有，石橋悠，邨野浩義，峯岸幸博，佐藤建人，根本貴子，西脇道子，山内啓子，五十嵐朗，井上純人，渡辺昌文
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 気管支鏡検査の硫酸アトロピンによる前処置と心拍数，血圧の関連 Relationship between pretreatment of bronchoscopy with atropine sulfate and heart rate and blood pressure (2022)
  • 著者名/発表者名: 花輪翁有，五十嵐朗，宮崎収，石橋悠，邨野浩義，峯岸幸博，佐藤建人，佐藤正道，根本貴子，西脇道子，山内啓子，井上純人，渡辺昌文
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Thymus and activation-regulated chemokine（TARC）KOマウスを用いたCOPDの病態についての検討 Examination of the pathophysiology of COPD using Thymus and activation-regulated chemokine（TARC）KO mouse (2021)
  • 著者名/発表者名: 町田浩祥，太田隆仁，石橋 悠，邨野浩義，古山広大，梁 秀鼎，中野寛之，佐藤建人，根本貴子，西脇道子，山内啓子，佐藤正道，五十嵐朗，井上純人，渡辺昌文
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺気腫形成にホモシステインが及ぼす影響の検討 Effects of homocysteine on emphysema formation. (2021)
  • 著者名/発表者名: 邨野浩義，町田浩祥，中野寛之，佐藤建人，佐藤正道，五十嵐朗，井上純人，柴田陽光
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会