喫煙曝露誘導肺気腫モデルにおけるTARC/CCL17の機能解明

• 研究課題/領域番号: 21K16134
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 佐藤 建人 山形大学, 医学部, 助教 (60723749)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: COPD

研究開始時の研究の概要

慢性閉塞性肺疾患(COPD)は喫煙などによって生じる呼吸機能の低下を伴う呼吸器疾患である。アレルギー性疾患との関連が多く報告されているTARC/CCL17が、COPD患者の呼吸機能の経年低下と関連することを認めている。COPDの病態にTARC/CCL17がどのように関与するかを明らかにすることを目的としている。

研究実績の概要

COPD（Chronic obstructive pulmonary disease）は喫煙などによって生じる呼吸器疾患であり、全世界で年間300万人が死亡しており、病態解明が求められる。
COPD患者での呼吸機能の低下に着目したところ、Thymus- and activation-regulated　chemokine(TARC)/Chemokine(C-Cmotif) ligand 17(CCL17)の関連が明らかになった。TARC/CCL17はTh2細胞の遊走を促すケモカインとして知られ、アレルギー性疾患との関連が多く報告されているが、COPDとTARC/CCL17との関連を詳細に検討したものは殆どみられない。これまでの我々の研究では、TARC/CCL17がマクロファージの集簇や肺気腫形成と関連することを認めており、COPDの病態への関与の可能性がより高まった。本研究では、COPDの主たる原因である喫煙曝露を行うことで、TARC/CCL17がCOPDの病態に与える影響を明らかにすることを目的としている。
TARC/CCL17の受容体であるCCR4をノックアウトした遺伝子改変マウス（CCR4-/-）を作製し、喫煙曝露刺激を行った。遺伝子改変マウス（CCR4-/-）では、喫煙曝露後のマクロファージ増加が抑制されており、また長期（24週）曝露での肺気腫形成も抑制されていた。TARC/CCL17を経気道投与するとマクロファージの増加がみられるが、遺伝子改変マウス（CCR4-/-）では抑制されていた。喫煙曝露後では全肺中のTARC/CCL17のRNA発現が増加しており、TARC/CCL17-CCR4の経路が、喫煙誘導の病態に関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Role of CC Chemokine Ligand 17 in Mouse Models of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Machida Hiroyoshi、Inoue Sumito、Igarashi Akira、Saitoh Shinichi、Yamauchi Keiko、Nishiwaki Michiko、Nemoto Takako、Otaki Yoichiro、Sato Masamichi、Sato Kento、Nakano Hiroshi、Yang Sujeong、Furuyama Kodai、Murano Hiroaki、Ishibashi Yu、Ota Takahito、Nakayama Takashi、Shibata Yoko、Watanabe Masafumi
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 66 号: 4 ページ: 428-438
  • DOI: 10.1165/rcmb.2021-0069oc
  • 査読あり / オープンアクセス