| 研究課題/領域番号 |
21K16158
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
辰元 為仁 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (30444813)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 慢性腎臓病 / ポドサイト |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腎臓の糸球体を構成する細胞の一つである腎糸球体足細胞（ポドサイト）は、血清蛋白の最終濾過障壁であり、ポドサイトの障害は蛋白尿の増加、ひいては慢性腎臓病（CKD）の進行に繋がる。本研究では、ポドサイト障害に対して保護的に働くNotch2のシグナル伝達経路にターゲットを絞り、ポドサイト特異的な障害抑制因子を明らかにし、CKD進行抑制薬の創出を目指す。具体的な研究目的は以下である。
１）ポドサイト障害におけるNotch2活性化シグナルの役割を解明
２）ポドサイトにおけるNotch2活性化シグナル伝達経路の下流因子の解明
３）ポドサイト特異的な障害抑制因子にターゲットを絞ったCKD進行抑制新規治療薬の創出
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| 研究成果の概要 |
本研究では、ポドサイト障害に対して保護的に働く分子であるNotch2のシグナル伝達経路にターゲットを絞り、ポドサイトにおけるNotch2活性化シグナルの下流因子としてSub-Xを特定し、アドリアマイシンによるポドサイト障害モデルを用いてSub-Xの機能解析を行った。
Sub-Xはポドサイトにおいてアポトーシス抑制効果を示したが、ノックアウトマウスでは腎障害が促進された。その要因として、マクロファージの極性にSub-Xが関連していることを突き止め、Sub-XノックアウトによりマクロファージがM1からM2への分化を誘導されることにより、腎障害が軽減する可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
Nothch2活性化シグナル伝達経路及びその役割を解明することは、他臓器への副作用を最小限に抑えた新規CKD薬物療法の創出に重要である。我々はNotch2の下流にあるSub-Xを特定し、培養細胞、動物実験により腎障害における役割を検証した。Sub-Xは腎構成細胞であるポドサイトではアポトーシス抑制効果から腎保護に、マクロファージではM2からM1への誘導を介して腎障害促進に関与しており、Sub-Xの多様な機能が示唆された。これらの結果は、Notch2をターゲットにした創薬において各臓器、細胞への影響を考慮した設定が必要であることを示唆し、今回より特異的な経路の一段階を解明できたと考えている。
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