小胞体・ミトコンドリアのクロストークから見た糖尿病腎症の病因解明

• 研究課題/領域番号: 21K16159
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 長谷川 頌 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30892658)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: エンドソーム / 小胞体 / ミトコンドリア / プロテオミクス / リピドミクス / 肥満関連腎症 / 小胞体ストレス / 糖尿病腎症 / オルガネラ / 糖尿病性腎臓病

研究開始時の研究の概要

糖尿病腎症への対策は医療上・医療経済上の重要課題であるが、いまだに糖尿病が腎不全を引き起こすメカニズムには未解明の点が多い。糖尿病にさらされた腎臓では様々なストレス応答機構が働いており、それらがお互いに影響を及ぼし合って病態を形成していると考えられる。本研究では、小胞体とミトコンドリアの相互作用に着目して解析することで糖尿病腎症の本質的な治療標的の同定を目指す。

研究実績の概要

腎臓病の進行過程において、糸球体足細胞（ポドサイト）には様々なオルガネラストレスが同時に生じているが、オルガネラ同士の連携についての検討は不十分である。小胞体膜に存在するPDZ domain-containing 8 (Pdzd8) は複数のオルガネラ繋留を担うことが報告されている。本研究では、ポドサイト特異的にPdzd8を欠失させたマウスを用いて、ポドサイト障害におけるオルガネラ連関の役割を解明することを目的とした。
まず、Pdzd8をポドサイト特異的にノックアウトしたマウスに肥満関連腎症モデルを作製し、病態解析を行った。ポドサイトでのPdzd8欠失は肥満関連腎症モデルでの尿中アルブミンを増加させ、ポドサイト内に脂肪分に満ちた異常エンドソームの蓄積を招いた。単離糸球体のプロテオーム解析では、Pdzd8欠失によってミトコンドリア・エンドソーム恒常性に関わるタンパク質が有意に変動することが示された。
これらの機序を調べるため、培養ポドサイト細胞を用いた実験を行った。培養ポドサイト細胞では、Pdzd8ノックダウンによってミトコンドリア機能が低下し、小胞体とミトコンドリアの接触が減少していた。さらに動物実験と似た異常エンドソームの蓄積も確認された。リピドーム解析では、Pdzd8ノックダウンによってポドサイト内にグルコシルセラミドの蓄積が認められ、異常エンドソーム蓄積との関連が示唆された。
これらの結果から、Pdzd8を介したオルガネラ連関は脂肪毒性にさらされたポドサイトの恒常性維持に働くことが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでの実験で腎臓におけるオルガネラ連関の果たす役割が明らかになったため。

今後の研究の推進方策

これまでに得られた結果を確認するための細かい実験を追加し、論文化する。

研究成果

• [雑誌論文] Whole-Body and Whole-Organ 3D Imaging of Hypoxia Using an Activatable Covalent Fluorescent Probe Compatible with Tissue Clearing (2024)
  • 著者名/発表者名: Daichi M. Sakamoto; Iori Tamura; Bo Yi; Sho Hasegawa; Yutaro Saito; Naoki Yamada; Yoichi Takakusagi; Shimpei I. Kubota; Minoru Kobayashi; Hiroshi Harada; Kenjiro Hanaoka; Masayasu Taki; Masaomi Nangaku; Kazuki Tainaka; Shinsuke Sando
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 18 号: 6 ページ: 5176-5179
  • DOI: 10.1021/acsnano.3c12716
  • 査読あり
• [雑誌論文] 組織透明化による腎臓病の3次元病態解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 頌
  • 雑誌名: 腎臓内科 巻: 17 ページ: 727-732
• [雑誌論文] Good and evil, more reasons to study UPR (2023)
  • 著者名/発表者名: Inagi Reiko、Hasegawa Sho
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 103 号: 2 ページ: 254-256
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.09.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urinary single-cell transcriptomics: a promising noninvasive method for assessing acute kidney injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 102 号: 6 ページ: 1219-1221
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.09.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of kidney crosstalk with distant organs (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Nature Reviews Nephrology 巻: 19 号: 2 ページ: 75-76
  • DOI: 10.1038/s41581-022-00655-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow stromal cell antigen-1 (CD157) regulated by sphingosine kinase 2 mediates kidney fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Nakamura Y, Tanaka S, Kohro T, Li LX, Huang L, Yao J, Kawamura S, Inoue R, Nishi H, Fukaya D, Uni R, Hasegawa S, Inagi R, Umene R, Wu CH, Ye H, Bajwa A, Rosin DL, Ishihara K, Nangaku M, Wada Y, Okusa MD
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 9 ページ: 993698-993698
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.993698
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Whole-Kidney Three-Dimensional Staining with CUBIC (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Journal of Visualized Experiments 巻: 185 号: 185
  • DOI: 10.3791/63986
  • 査読あり
• [雑誌論文] 急性腎障害とミトコンドリア (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 頌、稲城 玲子
  • 雑誌名: 腎臓内科 巻: 15 ページ: 494-500
• [雑誌論文] 交感神経－免疫連関による急性腎障害の病態制御メカニズム解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 頌
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 281 ページ: 340-341
• [雑誌論文] 腎疾患におけるオルガネラストレス (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 頌、稲城 玲子
  • 巻: 40
  • ページ: 1229
  • DOI: 10.18958/7013-00001-0000119-00
• [雑誌論文] Anti-aging mechanism of calorie restriction in humans (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Kidney International 巻: in press 号: 2 ページ: 223-225
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.03.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] SGLT2 inhibition in chronic kidney disease: a preventive strategy against acute kidney injury at the same time? (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 101 号: 1 ページ: 20-22
  • DOI: 10.1016/j.kint.2021.10.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of α7 nicotinic acetylcholine receptors attenuates monocyte endothelial adhesion through FUT7 inhibition (2022)
  • 著者名/発表者名: Wu Chia-Hsien、Inoue Tsuyoshi、Nakamura Yasuna、Uni Rie、Hasegawa Sho、Maekawa Hiroshi、Sugahara Mai、Wada Youichiro、Tanaka Tetsuhiro、Nangaku Masaomi、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 590 ページ: 89-96
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidylcholine mediates fast decline in kidney function in diabetic kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Kentaro、Hirakawa Yosuke、Kurano Makoto、Ube Yuko、Ono Yoko、Kojima Kensuke、Iwama Taiga、Kano Kuniyuki、Hasegawa Sho、Inoue Tsuyoshi、Shimada Takashi、Aoki Junken、Yatomi Yutaka、Nangaku Masaomi、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 101 号: 3 ページ: 510-526
  • DOI: 10.1016/j.kint.2021.10.039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association Between Diabetes and Major Bleeding Complications of Renal Biopsy (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho、Okada Akira、Aso Shotaro、Kumazawa Ryosuke、Matsui Hiroki、Fushimi Kiyohide、Yasunaga Hideo、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 7 号: 2 ページ: 232-240
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.11.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The subtle long-lasting burden of mitochondrial DNA variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Nature Reviews Nephrology 巻: 18 号: 1 ページ: 4-5
  • DOI: 10.1038/s41581-021-00500-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased IFT88 expression with primary cilia shortening causes mitochondrial dysfunction in cisplatin-induced tubular injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii Rie、Hasegawa Sho、Maekawa Hiroshi、Inoue Tsuyoshi、Yoshioka Kentaro、Uni Rie、Ikeda Yoichiro、Nangaku Masaomi、Inagi Reiko
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 321 号: 3 ページ: F278-F292
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00673.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Harnessing Metabolomics to Describe the Pathophysiology Underlying Progression in Diabetic Kidney Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Current Diabetes Reports 巻: 21 号: 7 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1007/s11892-021-01390-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of Sympathetic Signaling in Macrophages Blocks Systemic Inflammation and Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Inoue T, Nakamura Y, Fukaya D, Uni R, Wu CH, Fujii R, Peerapanyasut W, Taguchi A, Kohro T, Yamada S, Katagiri M, Ko T, Nomura S, Nakanishi Ozeki A, Susaki EA, Ueda HR, Akimitsu N, Wada Y, Komuro I, Nangaku M, Inagi R.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: - 号: 7 ページ: 1599-1615
  • DOI: 10.1681/asn.2020121723
  • NAID: 120007174517
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 腎臓組織の透明化と3Dイメージング解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 頌
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 91 ページ: 931-937
• [雑誌論文] 組織透明化による3次元イメージングを用いた腎臓病の病態解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 頌
  • 雑誌名: 腎臓内科 巻: 13 ページ: 470-475
• [学会発表] オルガネラ同士の連携は脂肪毒性にさらされたポドサイトの恒常性維持に働く (2024)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 頌、南学 正臣、稲城 玲子
  • 学会等名: 第59回 日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] Activation of sympathetic signaling in macrophages blocks systemic inflammation and protects against renal ischemia/reperfusion injury (JSN ambassador) (2023)
  • 著者名/発表者名: Sho Hasegawa
  • 学会等名: The 60th European Renal Association / European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Editors’ Pick － AKI and Regenerative Medicine (2023)
  • 著者名/発表者名: Sho Hasegawa
  • 学会等名: ISN World Congress of Nephrology 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HIF-PH阻害薬が腎臓病に与える多面的影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 頌
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会（シンポジウム1S07e）
• [学会発表] 神経・免疫連関による急性腎障害の病態制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 頌
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術総会 シンポジウム14
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of sympathetic signaling in macrophages blocks systemic inflammation and protects against renal ischemia-reperfusion injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Sho Hasegawa
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術総会（YIA受賞講演）
  • 招待講演
• [学会発表] Presentation of Basic Science Awards (Editors' pick of ISN journals: KI and KIR) (2022)
  • 著者名/発表者名: Sho Hasegawa
  • 学会等名: ISN World Congress of Nephrology 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Impact of diabetes on major bleeding complications of renal biopsy (2022)
  • 著者名/発表者名: Sho Hasegawa, Akira Okada, Hideo Yasunaga, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: ISN World Congress of Nephrology 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of β2 adrenergic receptor signaling in macrophages blocks systemic inflammation and protects against renal ischemia/reperfusion injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Sho Hasegawa, Tsuyoshi Inoue, Masaomi Nangaku, Reiko Inagi
  • 学会等名: The 58th European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) Congress
  • 国際学会
• [図書] ミトコンドリアダイナミクス（担当範囲：ミトコンドリアと腎臓病） (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹中 悠人、長谷川 頌、稲城 玲子
  • 総ページ数: 458
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 9784860437466