腎・尿路細菌叢および関連ペプチドが腎線維化に与える影響の解明

• 研究課題/領域番号: 21K16160
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 西濱 康太 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (90832527)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 腎線維化 / 細菌叢 / corisin / 慢性腎疾患 / TGF-β

研究開始時の研究の概要

本研究では腎特異的TGFβ-TGマウスにおける腎線維化の進行に腎・尿路の細菌叢およびその産生物質の関与の有無を示すことを目標とする。腎特異的TGFβ-TGマウスにおける腎・尿路の細菌叢の変化を確認することに加え、肺特異的TGFβ-TGマウスの肺線維化に影響を及ぼす特定の細菌由来ペプチドであるcorisinの濃度を血液や尿サンプルを用いて測定し、in vitro実験でcorisinが腎細胞株に与える影響につき検討する。細菌叢由来ペプチドが人体に幅広く直接的な影響を及ぼすことを示唆する結果が得られば、今後の臓器線維化に関するバイオマーカーや創薬開発につながる可能性がある。

研究成果の概要

細菌由来ペプチドであるcorisinを投与した腎線維症モデルマウスでは対象群と比較して尿中アルブミン排泄量が増加し、病理検査では糸球体及び尿細管間質線維化の進行が示唆された。これらの結果は、腎線維症モデルマウスおいて corisinが腎線維化を促進していることを示唆する。また、in vitro実験ではcorisinおよびcorisin-likeペプチドによりPodocyteおよびCaki-2細胞にアポトーシスが誘導され、TGF-βとcorisinの共刺激ではアポトーシスの誘導が増強された。これらの結果はcorisinが腎臓由来の細胞のアポトーシスの誘導に関与していることを示唆する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

全ての腎疾患は末期腎不全に至る過程で腎線維化を伴うため、腎線維化の発生機序の解明と進行抑制は腎疾患の治療法の開発における重要な標的となる。今回の研究成果は常在細菌叢のマネジメントを通じて臓器線維化の進行の予測や進行の抑制を目指す新しい治療戦略につながるものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of a Microbiota-Derived Peptide Ameliorates Established Acute Lung Injury (2023)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro Fridman V, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Toda M, Takeshita A, Tomaru A, Tharavecharak S, Lasisi IO, Hess RY, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Cann I, Gabazza EC.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 23 号: 6 ページ: 740-754
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transforming Growth Factorβ1 Overexpression Is Associated with Insulin Resistance and Rapidly Progressive Kidney Fibrosis under Diabetic Conditions. (2022)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro VF, Takeshita A, Yasuma T, Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Okano Y, Tharavecharak S, Inoue C, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Yano Y, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 号: 22 ページ: 146251-19
  • DOI: 10.3390/ijms232214265
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adrenocorticotropic hormone-secreting pancreatic neuroendocrine carcinoma with multiple organ infections and widespread thrombosis: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara Akihiro、Nishihama Kota、Inoue Chisa、Okano Yuko、Eguchi Kazuhito、Tanaka Soichiro、Maki Kanako、Fridman D'Alessandro Valeria、Takeshita Atsuro、Yasuma Taro、Uemura Mei、Suzuki Toshinari、Gabazza Esteban C、Yano Yutaka
  • 雑誌名: World Journal of Clinical Cases 巻: 10 号: 17 ページ: 5723-5731
  • DOI: 10.12998/wjcc.v10.i17.5723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, D'Alessandro VF, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T, et al. & Gabazza EC
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13 号: 1 ページ: 1558-1558
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Fairy Chemical Imidazole-4-carboxamide Inhibits the Expression of Axl, PD-L1, and PD-L2 and Improves Response to Cisplatin in Melanoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Chisa、Yasuma Taro、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Toda Masaaki、Fridman D’Alessandro Valeria、Inoue Ryo、Fujimoto Hajime、Kobori Hajime、Tharavecharak Suphachai、Takeshita Atsuro、Nishihama Kota、Okano Yuko、Wu Jing、Kobayashi Tetsu、Yano Yutaka、Kawagishi Hirokazu、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 3 ページ: 374-374
  • DOI: 10.3390/cells11030374
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Case Report: A Difficult-to-Diagnose Case of Hyperinsulinemic Hypoglycemia Surgically Treated After Developing Acute Pancreatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Chisa、Nishihama Kota、Hayasaki Aoi、Okano Yuko、Hayashi Akinobu、Eguchi Kazuhito、Uemura Mei、Suzuki Toshinari、Yasuma Taro、Inoue Takeshi、Yorifuji Tohru、Mizuno Shugo、Gabazza Esteban C.、Yano Yutaka
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 12
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.731071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral Limonite Supplement Ameliorates Glucose Intolerance in Diabetic and Obese Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchida Akihiro、Yasuma Taro、Takeshita Atsuro、Toda Masaaki、Okano Yuko、Nishihama Kota、D'Alessandro-Gabazza Corina N、Fridman D'Alessandro Valeria、Inoue Chisa、Takagi Takehiro、Mukaiyama Hiroyuki、Takagi Norio、Shimizu Katsumi、Yano Yutaka、Gabazza Esteban C
  • 雑誌名: Journal of Inflammation Research 巻: Volume 14 ページ: 3089-3105
  • DOI: 10.2147/jir.s320451
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor-associated euglycemic diabetic ketoacidosis that prompted the diagnosis of fulminant type-1 diabetes: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuma Taro、Okano Yuko、Tanaka Soichiro、Nishihama Kota、Eguchi Kazuhito、Inoue Chisa、Maki Kanako、Uchida Akihiro、Uemura Mei、Suzuki Toshinari、D'Alessandro-Gabazza Corina N、Gabazza Esteban C、Yano Yutaka
  • 雑誌名: World Journal of Clinical Cases 巻: 9 号: 13 ページ: 3163-3169
  • DOI: 10.12998/wjcc.v9.i13.3163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Protective effect of Recombinant Human Thrombomodulin on Streptozocin-induced diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuko Okano, Chisa Inoue, Valeria Fridman, Atsuro Takeshita, Kota Nishihama, Taro Yasuma, Masaaki Toda, Corina Gabazza, Yutaka Yano, Esteban Gabazza
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Recombinant thrombomodulin ameliorates diabetes by inhibition of pancreatic β cell apoptosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsuro Takeshita, Chisa Inoue, Yuko Okano, Kota Nishihama, Taro Yasuma, Valeria Fridman D’Alessandro, Masaaki Toda, Corina N. D’Alessandro-Gabazza, Yutaka Yano, Esteban Gabazza
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 遺伝子改変慢性腎不全マウスを用いた細菌由来ペプチドcorisinの腎に対する影響の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安間太郎、井上知紗、岡野優子、竹下敦郎、西濵康太、上村明、鈴木俊成、ガバザコリナ、戸田雅昭、ガバザエステバン、矢野裕
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 糖尿病性腎症にマトリックスメタロプロテイナーゼ2が与える影響についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西濵康太、竹下敦郎、安間太郎、岡野優子、井上知紗、フリドマンバレリア、ガバザコリナ、戸田雅昭、ガバザエステバン、矢野裕
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 腎線維症に対するトロンボモジュリンの抗炎症作用の 検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田 明宏 ，竹下 敦郎，岡野 優子 ，西濱 康太 ，安間 太郎， ガバサ コリーナ ，戸田 雅昭 ，矢野 裕 ，ガバサ エステバン
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] トロンボモジュリンによる腎細胞保護効果の検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹下 敦郎，内田 明宏 ，岡野 優子，西濵 康太 ，安間 太郎， ガバザ コリナ ，戸田 雅昭 ，矢野 裕 ，ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] トロンボモジュリンのストレプトゾトシン誘発糖尿病 に対する効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡野 優子，内田 明宏 ，竹下 敦郎，西濱 康太 ，安間 太郎， ガバザ コリーナ ，戸田 雅昭 ，矢野 裕 ，ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会