| 研究課題/領域番号 |
21K16163
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
山本 毅士 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (20756994)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | p53 / オートファジー / DNA損傷 / がん / 腎障害 / kidney aging / autophagy / cellular senescence / 3次リンパ組織 / DNA damage / cGAS-STING / 腎老化 / 高齢者 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
高齢者は腎障害に罹患しやすく回復しにくいが、その機序は不明である。p53はストレスに応じて細胞周期停止・アポトーシス・細胞老化など多彩な細胞応答を起こすが、腎老化における病態生理学的役割は不明である。一方、オートファジーはリソソームにおける細胞質成分分解の総称であり、申請者は腎疾患におけるオートファジーの役割を研究してきた。本研究ではp53とオートファジーはDNA損傷とSASPを抑制することにより協調的に腎老化を遅らせるという仮説をたて、p53-オートファジー相互作用、p53の生理的意義と抗老化作用、DNA損傷におけるオートファジーの選択的基質を解明しさらに解明した病態を高齢者腎で検証する。
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| 研究成果の概要 |
高齢癌患者における腎障害の頻度は高く、腎障害が起こると予後は悪化する。今回、p53の加齢腎への影響を検討した。2年齢の近位尿細管特異的p53欠損マウスは腎組織学的な異常は認めなかった一方、DNA修復異常による損傷DNA増加とともにオートファジー亢進を認めた。2年齢の近位尿細管特異的p53・Atg5欠損マウスでは尿細管細胞老化進行、SASP因子亢進、炎症細胞の著明な集簇を認めた。細胞老化やp53欠損により生じた細胞質への損傷DNA蓄積をオートファジーが処理することによりSASP因子を抑制していることが判明した。p53とオートファジーはSASP因子を協調的に抑制することによって腎老化を抑制する。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
高齢腎において、p53は損傷DNAの修復、一方で、オートファジーは細胞質に漏出した損傷DNA（CCFs）の除去を介して、協調的にcGAS-STING-SASP経路の抑制、腎炎症（3次リンパ組織TLT形成）の抑制に働くことが明らかとなった。p53が変異している高齢担癌患者において、腎障害の発症・進展を抑制するために、オートファジー活性を適切に維持する必要がある。
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