トロンボモジュリンによる進行期の糖尿病性腎症の抑制

• 研究課題/領域番号: 21K16185
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 竹下 敦郎 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (10830490)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 腎線維症 / 細菌叢 / 糖尿病性腎臓病 / トロンボモジュリン / ヒト組換えトロンボモジュリン / 肺線維症 / 細菌由来ペプチド / 慢性腎臓病 / 糖尿病性腎症

研究開始時の研究の概要

腎線維症は腎臓の組織にコラーゲン等が沈着し、正常な組織の破壊により機能低下が生じる病態である。糖尿病の主要な合併症である糖尿病性腎症においても、進行期には腎線維症を経て末期腎不全へと至る。以前我々は、播種性血管内凝固症候群の治療薬として使用されているトロンボモジュリン(TM)の抗線維化作用および抗アポトーシス作用に注目し、腎線維症を自然発症するマウスに投与したところ、腎線維症および腎機能低下を抑制することを発見した。本研究では、同マウスを糖尿病状態として進行期の糖尿病性腎症を誘導し、TM投与による腎線維症および腎機能低下の抑制効果を検討し、新規治療薬としての可能性を評価する。

研究成果の概要

以前我々は腎線維症を自然発症する腎特異的TGFβ1過剰発現マウスに対するトロンボモジュリン(TM)の腎保護作用を報告した。今回、糖尿病性腎臓病(DKD)に対するTMの影響を評価し、関連する機序を同定するための実験を行った。TMの投与はストレプトゾトシン(STZ)誘発性糖尿病マウスの膵β細胞アポトーシス、膵島炎を抑制し、耐糖能異常を改善した。次に、前述の腎線維症マウスにSTZで糖尿病を誘導すると、STZを投与された野生型マウスと比較して腎線維化および腎機能低下の進行を認め、DKDモデルとして有用と考えた。さらに、細菌由来因子が血管内皮細胞のTM活性低下と組織因子活性化を誘導することを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はDKDの病態進行と臓器保護作用を有するトロンボモジュリンの関連を明らかにするためのものである。本研究で作成したDKDモデルマウスは片腎結紮モデル等と異なり低侵襲であり、ヒトのDKDの病態により近く、今後の新規薬剤開発や病態評価にとって有用であると考えられた。また、細菌由来ペプチドcorisinによるトロンボモジュリン活性低下の誘導は新たな知見であり、DKDにおいて説明の難しい進行速度の差にこうした細菌由来因子が関与している可能性がある。DKDの病態を考え、新規治療薬を開発する上で、TMと細菌由来因子の関連は重要と思われた。

研究成果

• [雑誌論文] Role of microbiota-derived corisin in coagulation activation during SARS-CoV-2 infection. (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsuruga T, Fujimoto H, Yasuma T, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Ito T, Tomaru A, Saiki H, Okano T, Alhawsawi MAB, Takeshita A, Nishihama K, Takei R, Kondoh Y, Cann I, Gabazza EC, Kobayashi T.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: S1538-7836(24)00118-1. 号: 7 ページ: 1919-1935
  • DOI: 10.1016/j.jtha.2024.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of a Microbiota-Derived Peptide Ameliorates Established Acute Lung Injury (2023)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro Fridman V, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Toda M, Takeshita A, Tomaru A, Tharavecharak S, Lasisi IO, Hess RY, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Cann I, Gabazza EC.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 23 号: 6 ページ: 740-754
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transforming Growth Factorβ1 Overexpression Is Associated with Insulin Resistance and Rapidly Progressive Kidney Fibrosis under Diabetic Conditions. (2022)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro VF, Takeshita A, Yasuma T, Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Okano Y, Tharavecharak S, Inoue C, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Yano Y, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 号: 22 ページ: 146251-19
  • DOI: 10.3390/ijms232214265
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, D'Alessandro VF, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T, et al. & Gabazza EC
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13 号: 1 ページ: 1558-1558
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protective Role of Recombinant Human Thrombomodulin in Diabetes Mellitus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okano Y, Takeshita A, Yasuma T, Toda M, Nishihama K, Fridman D'Alessandro V, Inoue C, D'Alessandro-Gabazza CN, Kobayashi T, Yano Y, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 9 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3390/cells10092237
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Microbiome-Derived Peptide Induces Apoptosis of Cells from Different Tissues (2021)
  • 著者名/発表者名: Saiki Haruko、Okano Yuko、Yasuma Taro、Toda Masaaki、Takeshita Atsuro、Abdel-Hamid Ahmed M.、Fridman D’Alessandro Valeria、Tsuruga Tatsuki、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Katayama Kan、Sugimoto Masahiko、Fujimoto Hajime、Yamanaka Keiichi、Kobayashi Tetsu、Cann Isaac、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 11 ページ: 2885-2885
  • DOI: 10.3390/cells10112885
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Rapidly progressive kidney fibrosis in podocyte specific human TGF-β1 transgenic mice with diabetes (2024)
  • 著者名/発表者名: Atsuro Takeshita, Taro Yasuma, Suphachai Tharavecharak, Valeria D’Alesandro Fridman, Maya Kato, Chisa Inoue, Yuko Okano, Kota Nishihama, Masaaki Toda, Corina N. D'Allesandro-Gabazza, Yutaka Yano2, Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会
• [学会発表] TGFβ1過剰発現マウスは糖尿病誘発により腎線維化が 急速に進行する (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上 知紗，安間 太郎，竹下 敦郎，岡野 優子，西濵 康太， ガバザ コリーナ，戸田 雅昭，上村 明，鈴木 俊成，矢野 裕， ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第67回日本糖尿病学術集会総会
• [学会発表] 細菌由来ペプチドcorisinがポドサイト，尿細管上皮およ び血管内皮細胞の細胞死を誘導する (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡野 優子，井上 知紗，バレリア フリードマン，竹下 敦郎， 西濵 康太，安間 太郎，コリーナ ガバザ，戸田 雅昭， エステバン ガバザ，矢野 裕
  • 学会等名: 第67回日本糖尿病学術集会総会
• [学会発表] TGFβ1過剰発現糖尿病マウスにおけるインスリン抵抗 性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 安間 太郎，井上 知紗，岡野 優子，ガバザ コリーナ， 竹下 敦郎，西濵 康太，フリードマン バレリア，上村 明， 鈴木 俊成，戸田 雅昭，矢野 裕，ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第67回日本糖尿病学術集会総会
• [学会発表] ヒト組換えトロンボモジュリンの抗糖尿病作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹下 敦郎, 岡野 優子, 井上 知紗, 西濵 康太, 安間 太郎, Valeria Fridman, 戸田 雅昭,Corina N. D’Alessandro-Gabazza, Esteban Gabazza, 矢野 裕
  • 学会等名: 第65回 日本糖尿病学会
• [学会発表] The protective effect of recombinant thrombomodulin on transforming growth factor 1 induced podocyte injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsuro Takeshita, Chisa Inoue, Yuko Okano, Kota Nishihama, Taro Yasuma, Valeria Fridman-D'Alessandro, Masaaki Toda, Corina N. D'Alessandro-Gabazza, Yutaka Yano, Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第51回 日本免疫学会
• [学会発表] 細菌由来ペプチド corisin がポドサイトのアポトーシスを誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡野 優子, 井上 知紗, 竹下 敦郎, 西濵 康太, 安間 太郎, バレリア・フリードマン, ガバザ・コリナ, 戸田 雅昭, 上村明, 鈴木 俊成,矢野 裕, ガバザ・エステバン
  • 学会等名: 第37回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] トロンボモジュリンによる腎細胞保護効果の検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹下 敦郎，内田 明宏 ，岡野 優子，西濵 康太 ，安間 太郎， ガバザ コリナ ，戸田 雅昭 ，矢野 裕 ，ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] トロンボモジュリンのストレプトゾトシン誘発糖尿病 に対する効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡野 優子，内田 明宏 ，竹下 敦郎，西濱 康太 ，安間 太郎， ガバザ コリーナ ，戸田 雅昭 ，矢野 裕 ，ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] microbiome-derived peptide induces apoptosis of cells from different tissues (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuko Okano1, 2), Atsuro Takeshita1, 2), Kota Nishihama1, 2), Valeria Fridman1), Taro Yasuma1, 2), Corina Gabazza1) , Masaaki Toda1), Yutaka Yano2), Esteban Gabazza1)
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会
• [備考] 細菌叢由来ペプチドが炎症と凝固を促進しCOVID-19に関連する急性肺障害を悪化させる
  • URL: https://www.mie-u.ac.jp/R-navi/release/cat680/post-78.html