研究課題
若手研究
本申請研究は、ポドサイト特異的ナトリウム利尿ペプチド受容体A(GC-A)&p38 MAPKノックアウトマウスで認められた糸球体障害、内皮障害、糸球体係蹄内血栓形成傾向に全身性のp38 MAPKがどのように関わるのかを検討する。また、培養ポドサイトのp38 MAPKとGC-AをCRISPR/Cas9系でノックアウトした細胞を作出し、内皮細胞との共培養系を用いて、網羅的解析から得られた遺伝子群であるⅧ因子、ⅩⅢ因子とPAI-1を中心にノックアウトポドサイトと内皮細胞における発現変化と機能的意義を解明する。
本研究では、腎糸球体ポドサイトにおけるナトリウム利尿ペプチド(Guanylyl cyclase-A; GC-A)およびp38 MAPKの２つの働きに着目した。ポドサイト特異的GC-A & p38 MAPKダブルノックアウトマウスでは、ポドサイト障害、糸球体係蹄内血栓を認めた。次に、p38 MAPKノックアウト培養ポドサイトに対して、GC-Aの発現を低下させると、炎症性サイトカインの発現が増え、共培養したヒト臍帯静脈内皮細胞でもTGF-β、FNの発現量の増加を認めた。以上より、ポドサイトのp38 MAPKとGC-Aでの欠失によりポドサイトおよび血管内皮細胞に障害を及ぼすと考えられた。
今回の研究により、p38 MAPKが糸球体のポドサイトと血管の血管内皮細胞のそれぞれとの関連性において非常に重要なタンパク質であることが明らかになった。また、これまでヒト培養ポドサイトにおいてゲノム編集技術の応用が成功した例は少なく、本技術がポドサイトに応用可能であることがわかり、今後の研究の発展性を大きく広げた。
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すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 2件)
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