血管免疫芽球性T細胞リンパ腫におけるエピゲノム異常を伴う炎症細胞の機能の解明

• 研究課題/領域番号: 21K16239
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 藤澤 学 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (70897066)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: がん微小環境 / クローン性造血 / T細胞リンパ腫 / AITL / TET2 / RHOA

研究開始時の研究の概要

血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫(Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: AITL)は、難治性T細胞リンパ腫の一つである。AITLは加齢と共に造血前駆細胞がTET2機能喪失変異を獲得し、さらにその一部が疾患特異的なRHOA変異を獲得することで、「がん」細胞となる。腫瘍内におけるTET2変異を獲得した炎症細胞が腫瘍化に関わる機序については明らかになっていない。そこで、本研究では、腫瘍内で増殖を認めた微小環境細胞に着目し、その腫瘍化に関わるメカニズムを明らかにすることを目的とする。さらに、がん細胞の支持機構とがん細胞間のネットワーク変容を阻害する新規治療を提案する。

研究成果の概要

血管免疫芽球性T細胞リンパ腫 (AITL)は、クローン性造血を背景に持つ成熟T細胞リンパ腫である。TET2変異を持つ免疫細胞がAITLの発症を可能にする機序について、モデルマウスを用いて検討した。血液細胞全体でTet2を欠損したマウスは約1年でAITLを自然発症したが、T細胞のみでTet2を欠損したマウスでは発症は観察されなかった。Tet2欠損炎症細胞はAITLのニッチとして機能していることが示唆された。免疫細胞による共移植実験とオミクス解析から、微小環境では独自にクローン進化を遂げた異常GCB細胞が拡大し、CD40LG-CD40経路を通して腫瘍化を支持していることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

クローン性造血を背景にもつ血管免疫芽球性T細胞リンパ腫のマウスモデルを用いて単一細胞レベルでの遺伝子発現解析を行なった。インシリコ解析から、胚中心B細胞と「がん細胞」の相互作用分子として、CD40-CD40LG経路が明らかとなった。また、CD40-CD40LG経路を阻害する治療によって、「がん」そのものの増殖を抑えることができることを発見した。本研究結果は、がん微小環境細胞と「がん細胞」のネットワークを阻害するという新しい治療法を提案するものであり、このような治療アプローチは、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫のような希少がんのアンメットメディカルニーズに答えるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Clonal germinal center B cells function as a niche for T-cell lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa M, Nguyen TB, Abe Y , Suehara Y, Fukumoto K, Suma S, Makashima K, Kaneko C, Nguyen YTM, Usuki K, Narita K, Matsue K, Nakamura N, Ishikawa S, Miura F, Ito T, Suzuki A, Suzuki Y, Mizuno S, Takahashi S, Chiba S, and Sakata-Yanigimoto M
  • 雑誌名: Blood 巻: 140 (18) 号: 18 ページ: 1937-1950
  • DOI: 10.1182/blood.2022015451
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 濾胞ヘルパー細胞リンパ腫：診断の現状と課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤澤学
  • 学会等名: 第62回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] シングルセル解析によるT 濾胞ヘルパー細胞リンパ腫の免疫プロファイルおよび腫瘍細胞不均一性の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 須摩桜子, 藤澤 学，安部佳亮，末原泰人，日下部学，梶 大介， 杉尾健志，加藤光次，赤司浩一，末永孝生，中村直哉，鈴木絢子，鈴木 穣，千葉 滋，坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 第26回 造血器腫瘍研究会
• [学会発表] Germinal Center B Cells Derived from TET2-Mutated Clonal Hematopoiesis Provide a Microenviromental Niche for Tumor Cells in Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Manabu Fujisawa, Tran B. Nguyen, Yoshiaki Abe, Yasuhito Suehara, Kota Fukumoto, Sakurako Suma, Kensuke Usuki, Kentaro Narita, Kosei Matsue, Naoya Nakamura, Shumpei Ishikawa, Fumihito Miura, Takashi Ito, Ayako Suzuki, Yutaka Suzuki, Satoru Takahashi, Shigeru Chiba, Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • 学会等名: 63rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] シングルセル解析による血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫の免疫プロファイルおよび腫瘍細胞不均一性の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakurako Suma, Manabu Fujisawa, Yoshiaki Abe, Yasuhito Suehara, Manabu Kusakabe, Takeshi Sugio, Koichi Akashi, Kosei Matsue, Naoya Nakamura, Ayako Suzuki, Yutaka Suzuki, Shigeru Chiba, Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Tet2 欠失免疫細胞はがん発症を促進するニッチとして働く：T 細胞リンパ腫および肺がんモデルの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: Mamiko Sakata-yanagimoto, Manabu Fujisawa, Nguyen Yen, Shigeru Chiba
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] TET2 変異胚中心 B 細胞は CD40-CD40LG シグナルを介して AITLの腫瘍形成を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: Manabu Fujisawa, Tran Nguyen, Yoshiaki Abe, Yasuhito Suehara, Kota Fukumoto, Sakurako Suma, Kosei Matsue, Naoya Nakamura, Ayako Suzuki, Yutaka Suzuki, Fumihito Miura, Takashi Ito, Shigeru Chiba, Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫の末梢血免疫プロファイリングと腫瘍細胞シングルセル解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakurako Suma, Manabu Fujisawa，Yoshiaki Abe，Yasuhito Suehara，Manabu Kusakabe，Daisuke Kaji，Takeshi Sugio，Koji Kato，Koichi Akashi，Kosei Matsue，Naoya Nakamura，Ayako Suzuki，Yutaka Suzuki，Shigeru Chiba，Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] TET2 変異胚中心 B 細胞は CD40-CD40LG シグナルを介して AITL の腫瘍形成を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: Manabu Fujisawa, Tran Nguyen，Yoshiaki Abe，Yasuhito Suehara，Kota Fukumoto，Sakurako Suma，Kensuke Usuki，Kentaro Narita，Kosei Matsue，Naoya Nakamura，Ayako Suzuki，Yutaka Suzuki，Shigeru Chiba，Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [備考] クローン性造血からがんに進展するメカニズムを解明
  • URL: https://www.tsukuba.ac.jp/journal/medicine-health/20220809140000.html