骨形成環境による多発性骨髄腫の腫瘍進展の抑制：腫瘍抑制性ニッチの分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 21K16244
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 藤井 志朗 徳島大学, 病院, 講師 (00618473)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 微小環境 / 細胞外小胞 / miRNA / 骨髄間質細胞 / 骨芽細胞 / 骨形成 / アポトーシス / PIM2

研究開始時の研究の概要

骨髄腫細胞の生存・増殖を正から負へと変化させる因子として、骨芽細胞が産生し、骨基質小胞に包含、放出されるmiR-125bに着目し、miR-125bが骨髄腫細胞の生存・増殖の調節因子であるIRF4やその下流にあるPIM2の発現を抑制し、その結果もたらされるエネルギー産生や脂質や核酸などのバイオマスの産生や代謝経路への影響を明らかにする。解糖系やミトコンドリア生成、活性化の調節因子であるPGC-1α-AMPKシグナルの制御の破綻が細胞死を誘導すること、この代謝系のクライシスが現有の抗腫瘍薬への感受性を回復させることを示す。また、骨形成の誘導が骨髄腫に腫瘍排他的ニッチをも誘導することを立証する。

研究成果の概要

多発性骨髄腫は、骨に親和性を持ち、骨破壊病変を形成しつつ骨髄外にも進展する難治造血器悪性腫瘍である。骨髄腫骨病変部では骨形成が抑制されているが、プロテアソーム阻害薬などの新規薬での治療奏効例で腫瘍抑制効果と骨形成誘導の逆相関が示唆されている。本研究では、骨髄間質細胞から分化誘導させた成熟骨芽細胞を骨髄腫細胞と共培養すると、骨髄間質細胞とは異なり、骨髄腫細胞に細胞死を誘導することが示された。その機序として、前骨芽細胞株を成熟骨芽細胞に分化誘導させるとIL-6発現の減少やosteoprotegerinとmiR-125bの発現増加が認められ、骨髄腫細胞死の誘導に関与していると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨髄腫細胞は骨芽細胞分化を抑制に自らの生存・増殖に好適な骨髄微小環境を形成していること、そして骨形成誘導により骨髄腫細胞の生存を許容しない排他的ニッチが形成され、骨量の回復と共に抗腫瘍活性を高める可能性が示唆された。骨芽細胞分化を基軸に骨髄腫骨髄微小環境内での各種細胞間でのmiRの移動や骨髄腫細胞の代謝制御が明らかになると新たな治療概念、治療戦略の構築に寄与すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A Genome-Wide Association Study Predicts the Onset of Dysgeusia Due to Anti-cancer Drug Treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Takei M, Okada N, Nakamura S, Kagawa K, Fujii S, Miki H, Ishizawa K, Abe M, Sato Y.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 45 号: 1 ページ: 114-117
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00745
  • NAID: 130008139002
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2022-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The importance of retaining physical functions to prevent skeletal-related events in multiple myeloma patients with bone disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Miki,Shingen Nakamura,Masahiro Oura,Masafumi Nakamura,Ryohei Sumitani,Kimiko Sogabe,Mamiko Takahashi,Tomoko Maruhashi,Takeshi Harada,Shiro Fujii,Hirofumi Hamano,Masateru Kondo,Naoto Okada,Itsuro Endo,Masahiro Abe
  • 雑誌名: eJHaem 巻: － 号: 2 ページ: 480-483
  • DOI: 10.1002/jha2.402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrospective Analysis of Autologous Stem Cell Transplantation for AL Amyloidosis: A Study from the Multiple Myeloma Working Group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Fuchida Shin-ichi、Kawamura Koji、Sunami Kazutaka、Tsukada Nobuhiro、Fujii Shiro、Ohkawara Hiroshi、Usuki Kensuke、Wake Atsushi、Endo Shinya、Ishiyama Ken、Ueda Yasunori、Nakamura Yukinori、Miyamoto Toshihiro、Fukuda Takahiro、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Takamatsu Hiroyuki
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 28 号: 2 ページ: 76-82
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.10.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute Myeloid Leukemia Developing with Acute Pancreatitis Mimicking Autoimmune Pancreatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sumitani Ryohei、Hori Taiki、Murai Jumpei、Kawata Shiyori、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Takahashi Mamiko、Harada Takeshi、Fujii Shiro、Miki Hirokazu、Kagawa Kumiko、Abe Masahiro、Nakamura Shingen
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 11 ページ: 1753-1757
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4916-20
  • NAID: 130008046806
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation?clinical outcomes: impact of leg muscle strength (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo Shin、Kagawa Kumiko、Saito Takashi、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Harada Takeshi、Fujii Shiro、Nakamura Shingen、Miki Hirokazu、Sato Nori、Ono Rei、Abe Masahiro、Katoh Shinsuke
  • 雑誌名: BMJ Supportive & Palliative Care 巻: 1 ページ: 003256-003256
  • DOI: 10.1136/bmjspcare-2021-003256
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intravenous busulfan-based conditioning with autologous stem cell transplantation for refractory B-cell lymphoma with central nervous system involvement (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Mamiko、Sumitani Ryohei、Hori Taiki、Murai Jumpei、Kawata Shiyori、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Harada Takeshi、Fujii Shiro、Miki Hirokazu、Kagawa Kumiko、Abe Masahiro、Nakamura Shingen
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 68 号: 1.2 ページ: 196-201
  • DOI: 10.2152/jmi.68.196
  • NAID: 130008038399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Local hyperthermia against extramedullary plasmacytomas: cooperation with proteasome inhibitors. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Maruhashi, Hirokazu Miki, Kimiko Sogabe, Asuka Oda, Masafumi Nakamura, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Mamiko Takahashi, Takeshi Harada, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Masahiro Abe
  • 学会等名: The 84th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology.
• [学会発表] 肝臓アミロイドーシスに対する超音波エラストグラフィを用いた非侵襲的診断法の有用性. (2022)
  • 著者名/発表者名: 三木浩和, 中村信元, 中村昌史, 住谷龍平, 大浦雅博, 曽我部公子, 髙橋 真美子, 丸橋朋子, 原田武志, 藤井志朗, 西尾進, 友成哲, 安倍正博
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] 形質細胞疾患における新型コロナワクチンの有効性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村信元, 堀太貴, 中村昌史, 住谷龍平, 大浦雅博, 曽我部公子, 丸橋朋子, 髙橋真美子, 藤井志朗, 三木浩和, 原田武志, 安倍正博
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] RNA編集酵素ADAR1を標的にする1q増幅骨髄腫細胞に対する治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 原田武志, 住谷龍平, 小田明日香, 井上雄介, 大浦雅博, 曽我部公子, 丸橋朋子, 高橋真美子, 藤井志朗, 中村信元, 三木浩和, 天眞寛文, 日浅雅博, 寺町順平, 安倍正博
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] 骨髄腫細胞のプロテアソーム阻害薬への抵抗性の機序と温熱療法によるその克服の可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 丸橋 朋子, 三木 浩和, 曽我部 公子, 原田 武志, 小田 明日香, 中村 信元, 中村 昌史,住谷 龍平, 大浦 雅博, 高橋 真美子, 藤井志朗, 安倍 正博
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] 骨髄腫に対する抗体免疫療法へのTh1様γδT細胞の応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上雄介, 原田武志, 天眞寛文, 小田明日香, 住谷龍平, 大浦雅博, 曽我部公子, 丸橋朋子, 高橋真美子, 藤井志朗, 中村信元, 三木浩和, 日浅雅博, 寺町順平, 安倍正博
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] TAK1 阻害は骨髄腫の細胞間相互作用による骨破壊と薬剤耐性を改善する (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平, 天真寛文, 日浅雅博, 小田明日香, 清水宗, 住谷龍平, 大浦雅博, 曽我部公子, 丸橋朋子, 藤井志朗, 中村信元, 三木浩和, 遠藤逸朗, 原田 武志, 安倍正博
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] Down-regulation of the IRF4-SLAMF7 axis in MM cells by CELMoDs and HDAC inhibition. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Inoue, Takeshi Harada, Hirofumi Tenshin, Asuka Oda, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Resumption of myeloma cell sensitivity to proteasome inhibitors by PIM and Akt inhibition (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Sogabe, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Asuka Oda, Yusuke Inoue, Ryohei Sumitani, Tomoko Maruhashi, Masahiro Oura, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Hirofumi Tenshin, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Diagnostic efficacy of non-invasive ultrasound shear wave elastography for hepatic AL amyloidosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Shiro Fujii, Masafumi Nakamura, Makiko Mizuguchi, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Mamiko Takahashi, Tomoko Maruhashi, Takeshi Harada, Kumiko Kagawa, Susumu Nishio, Tetsu Tomonari, Masahiro Abe
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Expansion of γδ T cells by CELMoDs and enhancement of their anti-myeloma effects by elotuzumab. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Hirofumi Tenshin, Asuka Oda, Rhohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Induction of elotuzumab’s ADCC activity by Th1-like γδ T cells towards osteoclasts as well as myeloma cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Hirofumi Tenshin, Asuka Oda, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
  • 学会等名: EH2021 26th Congress of European Hematology Association
• [学会発表] Mechanisms for the resistance to proteasome inhibitors in myeloma cells: the role of PIM2 and Akt kinase activation and NRF2 accumulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Sogabe Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Asuka Oda, Yusuke Inoue, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Hirofumi Tenshin, Jumpei Teramachi, Masaki Ri, Shinsuke Iida, Masahiro Abe
  • 学会等名: 第46回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] Development of combinatory treatment of Th1-like γδ T cells with elotuzumab against osteoclasts as well as myeloma cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Hirofumi Tenshin, Asuka Oda, Rhohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
  • 学会等名: 第46回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] The importance of retaining physical functions to prevent SRE in multiple myeloma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Masafumi Nakamura, Makiko Mizuguchi, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Mamiko Takahashi, Tomoko Maruhashi, Takeshi Harada, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Hirofumi Hamano, Masateru Kondo, Naoto Okada, Yoshimi Bando, Itsuro Endo, Masahiro Abe
  • 学会等名: 第46回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] The importance of retaining physical functions to prevent skeletal-related events in multiple myeloma patients with bone disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Masafumi Nakamura, Makiko Mizuguchi, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Mamiko Takahashi, Tomoko Maruhashi, Takeshi Harada, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Hirofumi Hamano, Masateru Kondou, Naoto Okada, Yoshimi Bando, Itsuro Endo, Masahiro Abe
  • 学会等名: The 48th annual meeting of European Calcified Tissue Society (ECTS)