Galectin-9を介したマントル細胞リンパ腫のBCRシグナル活性化機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K16246
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 塚本 拓 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50825049)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: マントル細胞リンパ腫 / B細胞受容体シグナル / Galectin-9 / 糖鎖修飾 / 腫瘍微小環境 / Galectin-3 / galectin-9 / galectin-3 / BCRシグナル

研究開始時の研究の概要

マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma: MCL)は難治性B細胞性リンパ腫の一病型である。MCLではB細胞受容体(BCR)シグナルが過剰活性化し疾患形成に重要な役割を担う傍ら、治療標的にもなっている。しかし、いまだMCLにおけるBCR活性化機序は未知である。糖鎖結合性レクチンであるgalectin-9(Gal-9)と、Gal-9に関連する糖鎖修飾因子が腫瘍微小環境を介する異常制御を受け、BCRシグナル活性化を誘導する可能性がある。本研究ではMCLにおけるgalectinの制御失調によるBCRシグナル過剰活性化機構を解明するとともに、その治療応用のための基礎的研究に挑む。

研究成果の概要

マントル細胞リンパ腫(MCL)において、Galectin-9(Gal-9)はB細胞受容体(BCR)シグナルの起点となる細胞膜脂質ラフトにBCR抑制性分子を局在化させることBCRシグナルを負の方向に制御し、細胞増殖を抑制することを明らかにした。MCLの腫瘍微小環境下においてGal-9の脱機能異常が生じ、BCRシグナル亢進による腫瘍形成が促進される可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はMCLの腫瘍形成ならびにBCRシグナル過剰活性化の機序として、腫瘍微小環境に依存した糖鎖修飾ならびに関連分子であるGal-9の脱制御が関与することを示した画期的な研究と考えられる。MCL患者ではBCR標的治療抵抗性を示した場合、極めて予後不良であることが知られており、治療抵抗性克服は喫緊の課題であるもののBCRシグナル活性化機構にいまだ不明な点が多いため、本研究成果がMCLの新規治療開発につながるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] miR‐17‐92 cluster‐BTG2 axis regulates B‐cell receptor signaling in mantle cell lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawaji‐Kanayama Yuka、Tsukamoto Taku、Nakano Masakazu、Tokuda Yuichi、Nagata Hiroaki、Mizuhara Kentaro、Katsuragawa‐Taminishi Yoko、Isa Reiko、Fujino Takahiro、Matsumura‐Kimoto Yayoi、Mizutani Shinsuke、Shimura Yuji、Taniwaki Masafumi、Tashiro Kei、Kuroda Junya
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 号: 2 ページ: 452-464
  • DOI: 10.1111/cas.16027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Triple targeting of RSK, AKT, and S6K as pivotal downstream effectors of PDPK1 by TAS0612 in B‐cell lymphomas (2023)
  • 著者名/発表者名: Katsuragawa‐Taminishi Yoko、Mizutani Shinsuke、Kawaji‐Kanayama Yuka、Onishi Akio、Okamoto Haruya、Isa Reiko、Mizuhara Kentaro、Muramatsu Ayako、Fujino Takahiro、Tsukamoto Taku、Shimura Yuji、Taniwaki Masafumi、Miyagawa‐Hayashino Aya、Konishi Eiichi、Kuroda Junya
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 12 ページ: 4691-4705
  • DOI: 10.1111/cas.15995
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumour‐derived exosomes promote the induction of monocytic myeloid‐derived suppressor cells from peripheral blood mononuclear cells by delivering <scp>miR</scp>‐106a‐5p and <scp>miR</scp>‐146a‐5p in multiple myeloma (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizuhara Kentaro、Shimura Yuji、Tsukamoto Taku、Kanai Akinori、Kuwahara‐Ota Saeko、Yamaguchi Junko、Muramatsu Ayako、Okamoto Haruya、Taminishi‐Katsuragawa Yoko、Kawaji‐Kanayama Yuka、Isa Reiko、Mizutani Shinsuke、Inaba Toshiya、Kuroda Junya
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 203 号: 3 ページ: 426-438
  • DOI: 10.1111/bjh.19049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-world practice-based prognostic model for higher-risk myelodysplastic syndromes treated with azacitidine monotherapy: The Kyoto prognostic scoring system (2023)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Haruya、Inoue Yu、Miyashita Akihiro、Kawaji-Kanayama Yuka、Chinen Shotaro、Fujino Takahiro、Tsukamoto Taku、Shimura Yuji、Mizutani Shinsuke、Kaneko Hiroto、Kuwahara-Ota Saeko、Fuchida Shin-ichi、Nishiyama Daichi、Hirakawa Koichi、Uchiyama Hitoji、Uoshima Nobuhiko、Kawata Eri、Kuroda Junya、KOTOSG investigators
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 118 号: 3 ページ: 323-332
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03627-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging flow cytometry-based multiplex FISH for three IGH translocations in multiple myeloma (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Taku、Kinoshita Masaki、Yamada Kazuhiro、Ito Hodaka、Yamaguchi Toshikazu、Chinen Yoshiaki、Mizutani Shinsuke、Fujino Takahiro、Kobayashi Tsutomu、Shimura Yuji、Inazawa Johji、Kuroda Junya
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: - 号: 7 ページ: 507-514
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01136-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of activated B cell gene signature is predictive of the outcome of follicular lymphoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto T, Tokuda Y, Nakano M, Tashiro K, Kuroda J.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 6 号: 6 ページ: 1932-1936
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pretreatment serum level of interleukin-6 predicts carfilzomib-induced hypertension in relapsed/refractory multiple myeloma (2022)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu A, Kobayashi T, Kawaji-Kanayama T, Uchiyama H, Sasaki N, Uoshima N, Nakao M, Takahashi R, Shimura K, Kaneko H, Kiyota M, Wada K, Chinen Y, Hirakawa K, Fuchida S, Shimazaki C, Mizutani S, Tsukamoto T, Shimura Y, Taniwaki M, Teramukai S, Kuroda J
  • 雑誌名: Leukemia &amp; Lymphoma 巻: 63 号: 7 ページ: 1678-1685
  • DOI: 10.1080/10428194.2022.2038373
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Rationale for the Dual-Targeting Therapy for RSK2 and AKT in Multiple Myeloma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Isa R, Horinaka M, Tsukamoto T, Mizuhara K, Fujibayashi Y, Taminishi-Katsuragawa Y, Okamoto H, Yasuda S, Kawaji-Kanayama Y, Matsumura-Kimoto Y, Mizutani S, Shimura Y, Taniwaki M, Sakai T, Kuroda J.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 号: 6 ページ: 2919-2936
  • DOI: 10.3390/ijms23062919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ciltacabtagene autoleucel in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: <scp>CARTITUDE</scp> ‐1 (phase 2) Japanese cohort (2022)
  • 著者名/発表者名: Ri Masaki, Suzuki Kenshi, Ishida Tadao, Kuroda Junya, Tsukamoto Taku, Teshima Takanori, Goto Hideki, Jackson Carolyn C., Sun Huabin, Pacaud Lida, Fujikawa Ei, Yeh Tzu‐Min, Hatayama Tomoyoshi, Aida Kensuke, Sunagawa Yoshihiro, Iida Shinsuke
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 12 ページ: 4267-4276
  • DOI: 10.1111/cas.15556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Watchful waiting is an acceptable treatment option for asymptomatic primary ocular adnexal mucosa‐associated lymphoid tissue lymphoma: A retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizuhara Kentaro, Kobayashi Tsutomu, Nakao Mitsushige, Takahashi Ryoichi, Kaneko Hiroto, Shimura Kazuho, Hirakawa Koichi, Uoshima Nobuhiko, Wada Katsuya, Kawata Eri, Isa Reiko, Fujino Takahiro, Tsukamoto Taku, Mizutani Shinsuke, Shimura Yuji, Yoneda Akiko, Watanabe Akihide, Sotozono Chie, Kuroda Junya
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 3 ページ: 3134-3144
  • DOI: 10.1002/cam4.5237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of Bone Marrow Biopsy and Flow Cytometric Analysis: The Prognostically Relevant Central Approach for Detecting Bone Marrow Invasion in Diffuse Large B-Cell Lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Haruya, Uoshima Nobuhiko, Muramatsu Ayako, Isa Reiko, Fujino Takahiro, Matsumura-Kimoto Yayoi, Tsukamoto Taku, Mizutani Shinsuke, Shimura Yuji, Kobayashi Tsutomu, Kawata Eri, Uchiyama Hitoji, Kuroda Junya, Kyoto Clinical Hematology Study Group Investigators
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 11 号: 9 ページ: 1724-1724
  • DOI: 10.3390/diagnostics11091724
• [雑誌論文] Iguratimod triggers the relapse of methotrexate-associated lymphoproliferative disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagata Hiroaki, Kuriyama Kodai, Nishikawa Rina, Ohshiro Muneo, Yamamoto-Sugitani Mio, Fujimoto-Hirakawa Yoshiko, Matsumoto Yosuke, Iwai Toshiki, Tsukamoto Taku, Mizutani Shinsuke, Shimura Yuji, Kobayashi Tsutomu, Fukuda Wataru, Uchiyama Hitoji, Kuroda Junya
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 100 号: 11 ページ: 2849-2850
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04645-2