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細胞周期によるヒストン修飾変化を標的とした急性骨髄性白血病に対する新規治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 21K16252
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
研究機関東京女子医科大学

研究代表者

浅田 修平  東京女子医科大学, 医学部, 博士研究員 (00840133)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
キーワード細胞周期 / ヒストン修飾 / H2AK119ub1 / CDC20 / エピジェネティクス / 急性骨髄性白血病
研究開始時の研究の概要

急性骨髄性白血病(Acute Myeloid Leukemia; AML)は未だに5年生存率約40-50%程度の予後不良の造血器腫瘍である。近年、ヒストン修飾やDNAメチル化などのエピゲノム因子の変異が造血器腫瘍発症のメカニズムの一因となることが明らかになりつつある。本研究では、細胞周期によって変化するヒストン修飾とそれに伴う遺伝子発現の変化を標的とした、新たな急性骨髄性白血病の治療開発を目的とする。

研究実績の概要

白血病細胞株NOMO-1細胞において、細胞周期によるヒストン修飾の変化をウェスタンブロットにより確認したところ、抑制型ヒストン修飾H2AK119ub1は有糸分裂期において著しく減少した。クロマチン免疫沈降・次世代シーケンサーによる解析でも同様の結果が得られた。興味深いことに、白血病誘導遺伝子HOXA遺伝子群などのmRNAは、細胞分裂直後に発現が一時的に上昇することが定量的PCRによって確認され、白血病細胞が細胞分裂直後にこれらの発現を脱抑制することが白血病細胞としての自己同一性を維持している可能性が示唆された。また、E3ユビキチンリガーゼ複合体であるAPC/Cの活性化蛋白であるCDC20蛋白の過剰発現により、有糸分裂期におけるH2AK119ub1修飾の減少がレスキューされる減少をウェスタンブロットにて観察していたが、興味深いことに、CDC20はHOXA遺伝子群を含む遺伝子座上に局在し、これらの結合部位において確かにH2AK119ub1修飾の減少がレスキューされることをクロマチン免疫沈降・次世代シーケンサーによる解析にて突き止めた。CDC20蛋白は一般的にはがん促進遺伝子として報告されているが、公共データベースでの患者検体による解析により、骨髄性白血病患者ではそのmRNAの発現が低下していた。実際、CDC20の強制発現により、in vitroでは白血病細胞のアポトーシスの亢進を認め、in vivoにおいてもMLL-AF9マウス白血病モデルにて白血病発症が遅延した。以上より、本研究によってAPC/C複合体およびCDC20による有糸分裂期も含めたH2AK119ub1の上昇により、白血病促進遺伝子の抑制が生じ、結果として白血病原性が減弱する可能性が示唆された。

報告書

(1件)
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Clonal hematopoiesis and associated diseases: A review of recent findings2021

    • 著者名/発表者名
      Shuhei Asada, Toshio Kitamura
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 号: 10 ページ: 3962-3971

    • DOI

      10.1111/cas.15094

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] The APC/CCDC20 E3 Ubiquitin Ligase Complex Attenuates Myeloid Leukemogenesis By Counteracting PR-DUB2021

    • 著者名/発表者名
      Asada S, Takeda R, Park SJ, Fukushima T, Fujino T, Yamamoto K, Yabushita T, Kozuka-Hata H, Oyama M, Inoue D, Nakai K, Honda H, Goyama S, Kitamura T.
    • 学会等名
      The 12th JSH international symposium
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] E3ユビキチンリガーゼ複合体APC/CCDC20はPR-DUB複合体と拮抗し、骨髄性白血病原性を低下させる2021

    • 著者名/発表者名
      浅田 修平, 竹田 玲奈, 朴 聖俊, 福島 剛, 藤野 赳至, 山本 圭太, 薮下 知宏, 秦(小塚) 裕子, 尾山 正明, 井上 大地, 中井 謙太, 本田 浩章, 合山 進, 北村 俊雄
    • 学会等名
      第83回 日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] E3ユビキチンリガーゼ複合体APC/CCDC20はPR-DUB複合体と拮抗して、骨髄性白血病原性を減弱させる2021

    • 著者名/発表者名
      浅田 修平, 竹田 玲奈, 井上 大地, 本田 浩章, 合山 進, 北村 俊雄
    • 学会等名
      第80回 日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2022-12-28  

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