研究課題
若手研究
初期造血において、造血前駆細胞(HPC)は細胞分裂を続けつつ、徐々に各系列へと分化する。増殖中のHPCの分化能が維持されるためには、DNA複製後に新生DNA鎖周囲の環境が適切に継承される必要があるが、その機構は不明である。これまでに、造血制御における、ポリコム抑制性複合体(PRC)1の重要性が報告されていた。申請者らは、HPCで、PRC1の亜型であるPCGF1-PRC1の複製フォーク近傍への局在を新たに見出し、フォーク上のPCGF1-PRC1が新生DNA鎖周囲の環境を整え、HPCの分化能を維持する可能性を提唱する。本研究では、この仮説を検証し、DNA複製と細胞運命決定との連関を明確にする。
クロマチン継承を最適化にする機構と、その機構による細胞運命制御の解明を目指した。そして、PRC1の亜型PCGF1-PRC1が複製フォーク近傍に局在し、血球系前駆細胞(HPC)においてフォーク近傍へのクロマチンリモデリング因子の接近を阻害する結果、ヌクレオソーム再構築を最適化し、ミエロイド関連遺伝子の異常発現を抑制する事で、HPCの多分化能を維持する事を示し、クロマチン継承におけるPRCの役割と細胞運命決定との間のリンクを見出した。
従来エピジェネティックな細胞運命制御を説明するにあたり、細胞分裂時のヌクレオソーム再構築の重要性が指摘されて来たが、その証拠は十分ではなかった。当研究ではDNA複製時のクロマチン継承に関する事象が、実際に細胞運命に影響を与える事例を提示した事と、その過程で、PRC1によるクロマチンリモデリング因子の阻害作用が重要である事を示し、領域の理解を進めた事に学術的意義がある。また、DNA複製に関連したプロセスの異常が悪性疾患の発症につながることを考えると、DNA複製を介した細胞運命決定機構の理解は、悪性腫瘍の成因の理解、治療戦略の開発にも貢献する可能性があると考えられる。
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Nat Commun.
巻: 13 (1) 号: 1 ページ: 7159-7159
10.1038/s41467-022-34856-8
