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肝類洞閉塞症候群における血小板活性化受容体CLEC-2の役割解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K16266
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
研究機関日本大学 (2022-2023)
山梨大学 (2021)

研究代表者

大竹 志門  日本大学, 医学部, 助教 (50813060)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード肝類洞閉塞症候群 / 血小板 / CLEC-2 / ポドプラニン / Podoplanin / 類洞内皮細胞
研究開始時の研究の概要

肝類洞閉塞症候群(SOS)は,化学放射線療法による肝類洞内皮細胞(LSEC)障害を発端として生じる合併症で,発症機序は以下の通りである.まず,障害LSEC同士の細胞間接着破綻により,その下層へ血流が形成,血液がうっ滞する.LSECは類洞を押しつぶすように閉塞させ,循環障害性肝障害が生じる.本病態における血小板の役割が示されつつあるが,その多くは未解明である.私たちが同定した血小板活性化受容体CLEC-2は,同じ分子同士結合して血栓安定化に寄与する.CLEC-2はLSECにも発現すると報告されていることから,本病態においてCLEC-2が重要な役割を担っていると仮説をたて,研究を進めることとした.

研究成果の概要

SOSは化学放射線療法後に生じる合併症であり、肝類洞内皮細胞障害を発端とする循環障害性肝障害を特徴とする。CLEC-2は血小板に発現する他マウスにおいては肝類洞内皮細胞にも発現が報告されており、CLEC-2がSOS病態に何らかの影響をもつ可能性について検証した。モノクロタリン投与SOSモデルマウスを使用し、事前にCLEC-2抗体でCLEC-2を血小板上から除去したところ、肝障害の程度や血小板数の低下が有意に改善した。肝切片では組織障害スコアが改善し、組織内の血小板をCD42bに対する免疫染色で評価したところ陽性域が低下した。また、病勢に関連するとされるPAI1の発現にも有意な低下がみられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝類洞閉塞症候群は主に強力な化学放射線療法を行う造血幹細胞移植後に生じる治療に関連した合併症である。重症例では致死率は極めて高く、移植治療における大きな問題となっている。本研究では血小板上に発現するCLEC-2という分子に着目し、CLEC-2を除去することで重症化を抑制できる可能性について検証した。その結果、マウスモデルにおいては血小板CLEC-2の除去が明らかに重症化抑制を示しており、有望な結果が得られた。ヒトにおいても同様の結果が得られるかはさらなる検討が必要であるが、肝類洞閉塞症候群の有効な治療法開発にむけ研究を発展させていきたい。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2023 2021

すべて 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [学会発表] 自家移植適応マントル細胞リンパ腫におけるベンダムスチンを含む強化化学療法(R- B/R-Cレジメン)2023

    • 著者名/発表者名
      伊藤 駿、高橋 宏通、中川 優、三浦 勝浩、大竹 志門、濱田 高志、小池 隆、 栗原 一也、遠藤 聖英、忽滑谷寛直、飯塚 和秀、一戸 崇、中村 英樹
    • 学会等名
      日本造血免疫細胞療法学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Measuring CD8-Positive T-Cells in the Tumor Microenvironment in Classical Hodgkin Lymphoma Using Multiplex Immunofluorescence Staining and Image Analysis: A Possible Prognostic Factor2023

    • 著者名/発表者名
      Hiromichi Takahashi, Shun Ito, Yoko Nakanishi, Katsuhiro Miura, Masaru Nakagawa, Shimon Otake, Takashi Hamada, Takashi Koike, Kazuhide Iizuka, Yuichi Takeuchi, Kazuya Kurihara, Toshihide Endo, Hironao Nukariya, Yoshihiro Hatta, Shinobu Masuda, Hideki Nakamura
    • 学会等名
      American Society of Hematology
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] CLEC-2 promotes IGF-1 secretion from PDPN+ stromal cells and positively regulates erythropoiesis2021

    • 著者名/発表者名
      Shimon Otake, Tomoyuki Sasaki, Toshiaki Shirai, Nagaharu Tsukiji, Katsuhiro Takano, Shogo Tamura, Yukio Ozaki, Katsue Suzuki-Inoue
    • 学会等名
      日本血液学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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