リンパ形質細胞性リンパ腫モデルマウスの作製による病態解析と新規治療薬シーズの探索

• 研究課題/領域番号: 21K16267
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 城 友泰 京都大学, 医学研究科, 助教 (20894348)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 悪性リンパ腫 / マウスモデル

研究開始時の研究の概要

ワルデンストレームマクログロブリン血症/リンパ形質細胞性リンパ腫（WM/LPL）は血液過粘稠による特徴的な臨床症状を呈する難治性のB細胞リンパ腫であり、病態解明による新しい治療戦略が望まれている。本研究では、WM/LPLに特徴的に認められる遺伝子異常を組み合わせてB細胞特異的に発現させることにより、ヒトのWM/LPLを模倣するモデルマウスの樹立を目指す。また、本モデルマウスの解析を通じて、WM/LPLの病態に寄与する新規の因子を探索し病態解明に挑戦するとともに、作出したマウスを前臨床モデルとして用い、薬剤感受性の予測モデルや新規治療のシーズ探索を行う。

研究実績の概要

ワルデンストレームマクログロブリン血症/リンパ形質細胞リンパ腫（WM/LPL）を含むB細胞リンパ腫の疾患モデル作成と病態解明による新規治療開発を目指して研究を実施した。
ヒトおよびマウス由来B細胞リンパ腫細胞株を各種の分子標的薬剤で処理を行い、細胞シグナルの変化を解析した。特に、特定の薬剤ではタンパクの翻訳後修飾における特徴が認められたことから、翻訳後修飾とシグナル伝達の変化に着目して、各薬剤の特徴的な効果発現のメカニズムと耐性機序について検討を進めた。
また臨床データを用いた特定薬剤Xの治療経過について検討した。薬剤XではT細胞疲弊を介して、その後の標的薬剤の治療に影響がみられることを見出し、報告を行った。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

各薬剤を用いた感受性評価やタンパク修飾の評価について、実験条件の検討が必要であった。またモデル動物作出にあたり施設内の手続きに時間を要した。

今後の研究の推進方策

B細胞リンパ腫に対する細胞傷害性抗がん剤や分子標的薬剤の治療効果や有害事象について、タンパク翻訳後修飾とシグナル伝達の観点で解析をすすめる。細胞レベルでの評価を実施しており、動物モデルでの評価に進める。並行して、臨床データの解析を通じて、臨床的妥当性の評価を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for CAR-T cell manufacturing failure among DLBCL patients: A nationwide survey in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Jo T, Yoshihara S, Okuyama Y, Fujii K, Henzan T, Kahata K, Yamazaki R, Takeda W, Umezawa Y, Fukushima K, Ashida T, Yamada-Fujiwara M, Hanajiri R, Yonetani N, Tada Y, Shimura Y, Nishikii H, Shiba N, Mimura N, Ando J, Sato T, Nakashima Y, Ikemoto J, Iwaki K, Fujiwara SI, Ri M, Nagamura-Inoue T, Tanosaki R, Arai Y.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: - 号: 2 ページ: 256-266
  • DOI: 10.1111/bjh.18831
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Benefits of plerixafor for mobilization of peripheral blood stem cells prior to autologous transplantation: a dual-center retrospective cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Naokazu、Jo Tomoyasu、Arai Yasuyuki、Matsumoto Mayumi、Sakai Tomomi、Tsunemine Hiroko、Takaori-Kondo Akifumi、Arima Nobuyoshi
  • 雑誌名: Cytotherapy 巻: 25 号: 7 ページ: 773-781
  • DOI: 10.1016/j.jcyt.2023.02.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] 急性リンパ性白血病に対するtisagenlecleucel製造結果 (2023)
  • 著者名/発表者名: 城 友泰、梅澤 佳央、山﨑 理絵、武田 航、葉名尻 良、福島 健太郎、三村 尚也、池本 純子、岩木 啓太、米谷 昇、藤原 慎一郎、平安山 知子、李 政樹、長村 登紀子、田野﨑 隆二、新井 康之、富澤 大輔、吉原 哲、加畑 馨、藤原 実名美、奥山 美樹、柴 徳生、藤井 敬子
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 64 号: 5 ページ: 331-337
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.331
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk analysis of fluctuating hypercalcemia after leukapheresis in cellular therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Jo Tomoyasu、Arai Yasuyuki、Kitawaki Toshio、Nishikori Momoko、Mizumoto Chisaki、Kanda Junya、Yamashita Kouhei、Nagao Miki、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 14952-14952
  • DOI: 10.1038/s41598-023-42159-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Summary of the current status of clinically diagnosed cases of Schnitzler syndrome in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Takimoto-Ito R, Kambe N, Kanazawa N, Kabashima K, et al.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 72 号: 2 ページ: 297-305
  • DOI: 10.1016/j.alit.2022.11.004
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adverse effect of donor-specific anti-human leukocyte antigen (HLA) antibodies directed at HLA-DP/-DQ on engraftment in cord blood transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Jo Tomoyasu、Arai Yasuyuki、Hatanaka Kazuo、Ishii Hiroyuki、Ono Akiko、Matsuyama Nobuki、Mori Jumpei、Koh Yangsook、Azuma Fumihiro、Kimura Takafumi
  • 雑誌名: Cytotherapy 巻: 25 号: 4 ページ: 407-414
  • DOI: 10.1016/j.jcyt.2022.10.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased serum phosphate levels are a useful biomarker to predict occurrence and severity of cytokine release syndrome in <scp>chimeric antigen receptor T</scp> ‐cell therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Naokazu、Arai Yasuyuki、Kitawaki Toshio、Jo Tomoyasu、Mizumoto Chisaki、Kanda Junya、Nishikori Momoko、Yamashita Kouhei、Takaori‐Kondo Akifumi
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 200 号: 1
  • DOI: 10.1111/bjh.18504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Clinically Applicable Prediction Model to Improve T Cell Collection in Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Jo Tomoyasu、Yoshihara Satoshi、Hada Asuka、Arai Yasuyuki、 et al.
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 28 号: 7 ページ: 365.e1-365.e7
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2022.04.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] T-cell counts in peripheral blood at leukapheresis predict responses to subsequent CAR-T cell therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Wada Fumiya、Jo Tomoyasu、Arai Yasuyuki、Kitawaki Toshio、Mizumoto Chisaki、Kanda Junya、Nishikori Momoko、Yamashita Kouhei、Nagao Miki、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 18696-18696
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23589-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a quantitative prediction model for peripheral blood stem cell collection yield in the plerixafor era (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishii Akira、Jo Tomoyasu、Arai Yasuyuki、Oshima Shinichiro、Kanda Junya、Kitawaki Toshio、Matsui Keiko、Niwa Norimi、Nakagawa Yoko、Takaori-Kondo Akifumi、Nagao Miki
  • 雑誌名: Cytotherapy 巻: 24 号: 1 ページ: 49-58
  • DOI: 10.1016/j.jcyt.2021.09.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] LUBACによるB細胞ゲノムストレス耐性獲得と腫瘍化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 城友泰、錦織桃子
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 82 ページ: 696-703
• [雑誌論文] 濾胞性リンパ腫 (2021)
  • 著者名/発表者名: 城友泰、錦織桃子
  • 雑誌名: 臨床雑誌 内科 巻: 128 ページ: 215-218
• [雑誌論文] CD19 CAR-T細胞療法における白血球アフェレーシスの経験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 城友泰、吉原哲、新井康之、池本純子、小野本仁美、杉山寛貴、吉原享子、松井恵子、丹羽紀実、中川陽子、北脇年雄、諫田淳也、髙折晃史、長尾美紀
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 62 号: 3 ページ: 163-169
  • DOI: 10.11406/rinketsu.62.163
  • NAID: 130008022240
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [学会発表] Thrombocytopenia and Low CD4/CD8 Ratio at Apheresis Along with Prior Bendamustine Use Increase Risk of CAR-T Cell Manufacturing Failure (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomoyasu Jo, Yasuyuki Arai, Satoshi Yoshihara, Minoru Kojima, Junko Ikemoto, Tomoe Uemura, Keita Iwaki, Noboru Yonetani, Shin-ichiro Fujiwara, Masaki Ri, Kaoru Kahata, Tokiko Nagamura-Inoue, Minami Yamada-Fujiwara, Ryuji Tanosaki
  • 学会等名: 64th ASH annual meeting and exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Significance of LUBAC in B-cell Lymphoma: Its Role in the Pathogenesis and Treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoyasu Jo
  • 学会等名: The 12th JSH International Symposium 2021
  • 国際学会
• [備考] 京都大学医学部附属病院 細胞療法センター C-RACT
  • URL: https://c-ract.kuhp.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学医学部附属病院 細胞療法センター C-RACT
  • URL: https://c-ract.kuhp.kyoto-u.ac.jp/