普遍的成熟B細胞腫瘍モデル細胞の網羅的遺伝子編集による高悪性度病態形成機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K16274
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 水谷 信介 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40883088)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: B細胞性リンパ腫 / 多発性骨髄腫 / PDPK1 / RSK2

研究開始時の研究の概要

B細胞性リンパ腫（B cell lymphoma; BCL）、多発性骨髄腫（Multiple myeloma; MM）は、高頻度造血器腫瘍であるが、難治症例の克服が、いまだ重要課題として残されている。本研究ではヒト正常B細胞由来不死化細胞株にPDPK1-RSK2シグナル恒常的活性化を誘導した「BCL疾患横断的・普遍的モデル細胞」を作成し、高度造腫瘍性、細胞死刺激抵抗性獲得、染色体・遺伝子不安定性、抗腫瘍細胞免疫回避機構を誘導する分子異常の同定を目指す。さらに患者細胞の解析によって、その臨床的意義について明らかにし、高度難治BCL、MMの克服戦略開発のための基盤知見を確立する

研究成果の概要

B細胞性リンパ腫（B cell lymphoma; BCL）、多発性骨髄腫（Multiple myeloma; MM）は、高頻度造血器腫瘍であるが、難治症例の克服が、いまだ重要課題として残されている。本研究ではヒト正常B細胞由来不死化細胞株にPDPK1-RSK2シグナル恒常的活性化を誘導した「BCL疾患横断的・普遍的モデル細胞」を作成し、これに対してヒト全ゲノムCRISPR/Cas9遺伝子ノックアウト網羅的スクリーニングを行い、高度造腫瘍性、細胞死刺激抵抗性獲得、染色体・遺伝子不安定性、抗腫瘍細胞免疫回避機構を誘導する分子異常の同定中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究でBCL、MMにおけるPDPK1-RSK2シグナルの恒常的活性化の病型横断的・普遍的な病態形成する「がん抑制遺伝子、がん遺伝子」が同定できれば、染色体・遺伝子不安定性獲得によるクローン性進化、骨髄由来抑制系細胞誘導機序等の解明に繋がり、一部の症例に認める高度治療抵抗性獲得病態を司る付加的分子異常の解明と克服に大きな一歩となるだけでなく、他のがん種に関する応用研究も期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of the transcriptional regulator TFAP4 accelerates c-MYC-driven lymphomagenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Potts Margaret A.、Mizutani Shinsuke、Garnham Alexandra L.、Li Wai Suen Connie S. N.、Kueh Andrew J.、Tai Lin、Pal Martin、Strasser Andreas、Herold Marco J.
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: - 号: 6 ページ: 1447-1456
  • DOI: 10.1038/s41418-023-01145-w
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Imaging flow cytometry-based multiplex FISH for three IGH translocations in multiple myeloma (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Taku、Kinoshita Masaki、Yamada Kazuhiro、Ito Hodaka、Yamaguchi Toshikazu、Chinen Yoshiaki、Mizutani Shinsuke、Fujino Takahiro、Kobayashi Tsutomu、Shimura Yuji、Inazawa Johji、Kuroda Junya
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: - 号: 7 ページ: 507-514
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01136-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Treatment with Anti-CD20 Monoclonal Antibody on the Production of Neutralizing Antibody Against Anti?SARS-CoV-2 Vaccination in Mature B-Cell Neoplasms (2023)
  • 著者名/発表者名: Onishi Akio、Matsumura-Kimoto Yayoi、Mizutani Shinsuke、Tsukamoto Taku、Fujino Takahiro、Miyashita Akihiro、Nishiyama Daichi、Shimura Kazuho、Kaneko Hiroto、Kawata Eri、Takahashi Ryoichi、Kobayashi Tsutomu、Uchiyama Hitoji、Uoshima Nobuhiko、Nukui Yoko、Shimura Yuji、Inaba Tohru、Kuroda Junya
  • 雑誌名: Infection and Drug Resistance 巻: Volume 16 ページ: 509-519
  • DOI: 10.2147/idr.s396271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurolymphomatosis of cranial nerves as the responsible lesions for the vocal cord paralysis and facial nerve palsy in a patient with diffuse large B-cell lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yu、Hirakawa Koichi、Hayata Hiroki、Nishiyama Daichi、Fujino Takahiro、Tsukamoto Taku、Mizutani Shinsuke、Shimura Yuji、Kuroda Junya
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 102 号: 2 ページ: 481-482
  • DOI: 10.1007/s00277-022-05038-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Watchful waiting is an acceptable treatment option for asymptomatic primary ocular adnexal mucosa‐associated lymphoid tissue lymphoma: A retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizuhara Kentaro, Kobayashi Tsutomu, Nakao Mitsushige, Takahashi Ryoichi, Kaneko Hiroto, Shimura Kazuho, Hirakawa Koichi, Uoshima Nobuhiko, Wada Katsuya, Kawata Eri, Isa Reiko, Fujino Takahiro, Tsukamoto Taku, Mizutani Shinsuke, Shimura Yuji, Yoneda Akiko, Watanabe Akihide, Sotozono Chie, Kuroda Junya
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 3 ページ: 3134-3144
  • DOI: 10.1002/cam4.5237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Implication of the Effect of the Production of Neutralizing Antibodies Against SARS-Cov-2 for Chronic Immune Thrombocytopenia Flare-Up Associated with COVID-19 Infection: A Case Report and the Review of Literature (2022)
  • 著者名/発表者名: Maekura Chika、Muramatsu Ayako、Nagata Hiroaki、Okamoto Haruya、Onishi Akio、Kato Daishi、Isa Reiko、Fujino Takahiro、Tsukamoto Taku、Mizutani Shinsuke、Shimura Yuji、Kobayashi Tsutomu、Okumura Keita、Inaba Tohru、Nukui Yoko、Kuroda Junya
  • 雑誌名: Infection and Drug Resistance 巻: Volume 15 ページ: 2723-2728
  • DOI: 10.2147/idr.s360238
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Rationale for the Dual-Targeting Therapy for RSK2 and AKT in Multiple Myeloma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Isa R, Horinaka M, Tsukamoto T, Mizuhara K, Fujibayashi Y, Taminishi-Katsuragawa Y, Okamoto H, Yasuda S, Kawaji-Kanayama Y, Matsumura-Kimoto Y, Mizutani S, Shimura Y, Taniwaki M, Sakai T, Kuroda J.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 号: 6 ページ: 2919-2936
  • DOI: 10.3390/ijms23062919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 26.Identification of novel tumour suppressor genes by using genome-wide in vivo CRISPR screening. (2022)
  • 著者名/発表者名: 水谷信介, Margaret A Potts, Lin Tai, Andrew J Kueh, Stephen Wilcox, 黒田 純也, Andreas Strasser, Marco J Herold.
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Efficacy of salvage therapy with carfilzomib followed by 2nd aPBSCT in relapse myeloma patients (2021)
  • 著者名/発表者名: 水谷信介
  • 学会等名: 第46回日本骨髄腫学会学術集会