関節リウマチの病態形成におけるFGFR1陽性CD4陽性T細胞の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 21K16297
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 田中 繁 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (30822051)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 関節リウマチ / FGFR1 / ヘルパーT細胞

研究開始時の研究の概要

関節リウマチは多数の関節に炎症を来し、関節機能の低下が問題となる病気である。近年、薬物治療の進歩により症状の改善する患者が増えてきているが、効果が不十分の患者が相当数存在することから、新たな治療法が必要である。本研究ではFGFR1と呼ばれる分子に注目し、炎症性関節炎の発症に関与する免疫機能をFGFR1が調節していると仮説を立てた。そこで実験的な関節炎および関節リウマチ患者の滑膜組織等を用いてその仮説を検証する。本研究により、既存の治療薬とは全く異なる新規の治療ターゲット候補を見出し、次世代の関節リウマチ治療戦略の基盤を構築する。

研究成果の概要

関節リウマチの病態にCD4陽性T細胞が関与しているがその詳細は不明である。我々は未治療関節リウマチ患者の末梢血CD4陽性T細胞にFibroblast growth factor receptor 1(FGFR1)が発現しており、治療により低下することを見出していた。そこで本研究は関節リウマチの病態形成におけるFGFR1陽性CD4陽性T細胞の役割を解析することを目的とした。滑膜組織の1細胞 RNA-seq解析によりFGFR1陽性細胞は炎症を惹起する機能を有することが示唆された。末梢血においても同細胞は強く活性化しており、サイトカイン賛成能も高いことが明らかとなった。今後の治療法開発が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

関節リウマチは多数の関節に炎症が生じて、痛みや動きに支障が生じる疾患である。近年、薬物治療の進歩によって症状が改善する患者が増えているが、依然として症状の残る人もおり、新たな治療戦略が求められている。本研究ではFGFR1を発現するヘルパーT細胞に着目し、その機能を解析した。FGFR1陽性ヘルパーT細胞は活性化している形質を持っており、特に炎症物質を多く産生する機能があることが明らかとなった。今後、FGFR1陽性ヘルパーT細胞を標的とした治療法が確立されることで、既存の治療で改善しない関節リウマチ患者に新たな治療法を提案できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Epithelial cell-derived cytokine TSLP modulates metabolic program of regulatory T cells by enhancing fatty acid uptake to suppress the intestinal inflammation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kasuya T., Tanaka S., Etori K., Shoda J., Hattori K., Endo Y., Kitajima M., Kageyama T., Iwamoto T., Yokota M., Iwata A., Suto A., Suzuki K., Suzuki H., Ziegler SF., and Nakajima H
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 13 号: 1 ページ: 1653-1653
  • DOI: 10.1038/s41598-023-28987-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Semaphorin 3G exacerbates joint inflammation through the accumulation and proliferation of macrophages in the synovium (2022)
  • 著者名/発表者名: Shoda Jumpei、Tanaka Shigeru、Etori Keishi、Hattori Koto、Kasuya Tadamichi、Ikeda Kei、Maezawa Yuko、Suto Akira、Suzuki Kotaro、Nakamura Junichi、Maezawa Yoshiro、Takemoto Minoru、Betsholtz Christer、Yokote Koutaro、Ohtori Seiji、Nakajima Hiroshi
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 24 号: 1 ページ: 134-134
  • DOI: 10.1186/s13075-022-02817-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunological features that associate with the strength of antibody responses to BNT162b2 mRNA vaccine against SARS-CoV-2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kageyama Takahiro, Tanaka Shigeru, Etori Keishi, Hattori Koto, Miyachi Kazusa, Kasuya Tadamichi, Iwamoto Taro, Ikeda Kei, Igari Hidetoshi, Yokote Koutaro, Nakajima Hiroshi
  • 雑誌名: Vaccine 巻: - 号: 14 ページ: 2129-2133
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.02.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibody responses to BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine and their predictors among healthcare workers in a tertiary referral hospital in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Kageyama Takahiro、Ikeda Kei、Tanaka Shigeru、Taniguchi Toshibumi、Igari Hidetoshi、Onouchi Yoshihiro、Kaneda Atsushi、Matsushita Kazuyuki、Hanaoka Hideki、Nakada Taka-Aki、Ohtori Seiji、Yoshino Ichiro、Matsubara Hisahiro、Nakayama Toshinori、Yokote Koutaro、Nakajima Hiroshi
  • 雑誌名: Clinical Microbiology and Infection 巻: 27(12) 号: 12 ページ: 1861.e1-1861.e5
  • DOI: 10.1016/j.cmi.2021.07.042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of stable human FOXP3 Tregs by a parasite‐derived TGF‐β mimic (2021)
  • 著者名/発表者名: Cook Laura、Reid Kyle T、H?kkinen Elmeri、Bie Brett、Tanaka Shigeru、Smyth Danielle J、White Madeleine PJ、Wong May Q、Huang Qing、Gillies Jana K、Ziegler Steven F.、Maizels Rick M、Levings Megan K
  • 雑誌名: Immunology & Cell Biology 巻: 99 号: 8 ページ: 833-847
  • DOI: 10.1111/imcb.12475
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Associations of ultrasound-based inflammation patterns with peripheral innate lymphoid cell populations, serum cytokines/chemokines, and treatment response to methotrexate in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Manami、Ikeda Kei、Sugiyama Takahiro、Tanaka Shigeru、Iida Kazuma、Suga Kensuke、Nishimura Nozomi、Mimura Norihiro、Kasuya Tadamichi、Kumagai Takashi、Furuya Hiroki、Iwamoto Taro、Iwata Arifumi、Furuta Shunsuke、Suto Akira、Suzuki Kotaro、Kawakami Eiryo、Nakajima Hiroshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 5 ページ: e0252116-e0252116
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0252116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signalling 3 (SOCS3) expressed in podocytes attenuates glomerulonephritis and suppresses autoantibody production in an imiquimod-induced lupus model (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuta M, Suzuki K, Kojima S, Yabe Y, Suzuki K, Iida K, Yamada H, Makino S, Iwata A, Tanaka S, Iwamoto T, Suto A, Nakagomi D, Wakashin H, Maezawa Y, Maezawa Y, Takemoto M, Asanuma K, Nakajima H.
  • 雑誌名: Lupus Sci Med. 巻: 8 号: 1 ページ: 426-426
  • DOI: 10.1136/lupus-2020-000426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 関節リウマチ患者におけるFGFR1陽性CD4陽性T細胞の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中繁
  • 学会等名: 第9回JCRベーシックリサーチカンファランス
• [学会発表] セマフォリン3Gは実験的関節炎を悪化させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 正田純平 田中繁 餌取慶史 服部古都 粕谷忠道 中村順一 中島裕史
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 ベーシックリサーチカンファランス