膵β細胞特異的Cox6a2発現抑制による糖尿病発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K16357
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 浦木 進丞 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (80727503)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 膵β細胞 / Cox6a2 / 糖尿病 / 糖毒性 / 酸化ストレス / 活性酸素 / ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ⅳ / 2型糖尿病

研究開始時の研究の概要

2型糖尿病において慢性的高血糖が膵β細胞機能障害を引き起こす現象は、膵β細胞高血糖毒性として知られる。一方、糖尿病治療により膵β細胞機能が改善する分子メカニズムは明白ではない。過食肥満2型糖尿病モデルマウスdb/dbに対し、SGLT2阻害薬を投与し高血糖を軽減すると、膵β細胞に重要な遺伝子の発現が有意に改善する。この改善に関わる未知の因子を同定すべく、無治療群と高血糖軽減群の膵島内遺伝子発現を解析・比較した所、後者で膵β細胞障害を惹起する活性酸素増大に関わるCox6a2の発現低下を認めた。本研究では、Cox6a2の膵β細胞特異的欠損マウスを作成し、糖代謝に与える影響を明らかにする。

研究成果の概要

2型糖尿病において慢性的な高血糖が膵β細胞機能障害を引き起こす現象は、膵β細胞高血糖毒性として知られているが、その分子機序は明白ではない。マウスにおいて活性酸素量調節に関わるミトコンドリア呼吸鎖複合体ⅣのsubunitであるCox6a2発現を膵β細胞特異的欠損させると、グルコース応答性インスリン分泌の低下を伴い血糖上昇を来すことを示した。この結果は、膵β細胞特異的Cox6a2欠損は、膵β細胞内の活性酸素を上昇させ、膵β細胞障害が引き起こされることでインスリン分泌不全を来す可能性を示唆するものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、糖尿病状態における膵β細胞高血糖毒性の分子メカニズムの一端が解明されたと考える。高血糖状態におけるCox6a2の発現低下により、膵β細胞内の活性酸素上昇に伴う酸化ストレスが惹起され、膵β細胞機能不全に至ると考えられる。そのため、膵β細胞内酸化ストレス軽減し、膵β細胞保護を目指したCox6a2を標的とした新たな治療薬の開発にも大きな貢献を果たしうる。また、この分子機構のさらなる詳細な検討によって、膵β細胞保護を目指した糖尿病治療に貢献できると考えられる。