| 研究課題/領域番号 |
21K16366
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
岡部 圭介 富山大学, 学術研究部医学系, 特命講師 (00770702)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | αケトグルタル酸 / 肥満 / エピゲノム / メタボロミクス / 肥満症 / 耐糖能異常 / 糖尿病 / メチル化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
α-ケトグルタル酸（αKG, 2-オキソグルタル酸）はヒストン・DNA脱メチル化反応のコファクターとして機能し、エピジェネティックな遺伝子発現調節に大きな影響を及ぼすことが知られている。本研究課題では、αKG投与による各組織での代謝への影響およびその機序についてマウスを用いた動物実験により明らかにする。さらに健常成人を対象とした臨床研究によりαKG投与の安全性の確認、代謝への影響を検討し、最終的に肥満症・糖尿病治療への応用に発展させていく。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、まず、マウスに対するα-ケトグルタル酸（AKG）投与の影響を検討した。これは、以前の研究では、細胞膜透過性の高いジメチルα-ケトグルタル酸（DM-AKG）の投与を行っていたが、生体内において生理的に細胞内に存在するAKGを用いるほうが安全性の面でより懸念が少ないと考えられたためである。野生型マウス（C57BL/6J）を生後6週齢から飲水中に1%AKGを加え、通常食または60%高脂肪食で18週齢まで飼育し食事誘導性肥満に対する影響を検討した。通常食、高脂肪食いずれにおいてもコントロール（Ctrl）とAKGとの間に有意な体重の差は認めなかった。また、内臓脂肪、皮下脂肪、肝臓、筋肉の組織重量を比較したところいずれもCtrlとAKGとの間に有意な差は認めなかった。腹腔内糖負荷検査（ipGTT）を行ったところ、CtrlとAKGとの間に有意な耐糖能と差は認められなかった。次にこれらのマウスから各組織（内臓脂肪、皮下脂肪、肝臓、筋肉）を採取し、代謝物を抽出した。質量分析計を用いて、エネルギー代謝に関連する代謝物について、各組織中の濃度を検討した。脂肪組織と肝臓でAKG投与によるAKG濃度の上昇が認められたが、筋肉では有意な差は認められなかった。さらに、脂肪組織からRNAを単離し、RT-PCRによる遺伝子発現を調べたところ、一部の炎症性マーカーに変化を認めたものの脂肪細胞分化に関連する遺伝子の発現状況に明らかな変化を見出すことはできなかった。以上の結果から、マウスへのAKG投与による抗肥満効果は明らかでなかった。これには、AKGの組織移行性、あるいは他の機序が影響しているのかもしれない。
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