| 研究課題/領域番号 |
21K16373
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
鵜澤 博嗣 順天堂大学, 医学部, 助教 (50848174)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | UFM1 / UFMylation / 膵β細胞 / ERストレス / ER-RQC / インスリン分泌 / 糖尿病 / UFMylaton |
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| 研究開始時の研究の概要 |
UFMylationはユビキチン様修飾因子 (UFM1) によるタンパク質修飾である。UFMylationと小胞体 (ER) ストレス応答やオートファジーの関係が注目される一方で、その生理的意義は未解明な点が多い。本研究では、膵β細胞特異的なUFM1ノックアウトマウスを用いた解析を進めることで、膵β細胞においてUFMylaitonが担う役割を解明し、糖尿病に対する新規治療標的の開拓を目指す。
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| 研究実績の概要 |
ユビキチン様修飾因子 (UFM1) によるタンパク翻訳後修飾であるUFMylationは、小胞体 (ER) ストレス応答やオートファジーと関係することが近年注目されている一方で、その生理的意義は未解明な点が多い。UFMylation はERストレス応答の制御に関与することが報告されており、膵β細胞の恒常性維持に重要な役割を果たすことが想定されるが、この機構と糖代謝恒常性との関連を示した報告はない。そこで本研究では、主に膵β細胞特異的UFM1 ノックアウト (UFM1-βKO) マウスを用いた解析により、膵β細胞においてUFMylaitonが担う役割を解明することを目的とした。
まずUFM1抗体を用いて各組織を染色したところ、膵島におけるUFM1の染色性は肝臓や脾臓といった他の組織と比較して著しく増強していた。また、糖尿病モデルマウスの膵島では 野性型マウスよりもUFM1 のタンパク量が増加していた。これらの結果からUFMylationは糖尿病の病態に重要な役割を果たしているものと推察された。
次にUFM1-βKOマウスの表現型を解析したところ、このマウスは対照群と比較して経時的に耐糖能が増悪した。膵臓の組織学的検討を行ったところ、UFM1-βKOマウスでは膵島数の減少とβ細胞容積の減少を認めていることから、膵β細胞の機能障害が惹起されている可能性が示唆された。また、UFM1-βKOマウスの膵島ではTUNEL陽性細胞が増加し、グルカゴン陽性細胞が増加していた。これらのことから、UFM1-βKOマウスで観察されるβ細胞容積の減少には細胞死と脱分化・分化転換が関与していると考えられた。
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