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トリプルネガティブ乳癌の薬剤耐性獲得におけるIL-26の機能解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K16389
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
研究機関順天堂大学

研究代表者

伊藤 匠  順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (80811835)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード炎症性サイトカイン / IL-26 / 乳癌 / 薬剤耐性 / Th17 / トリプルネガティブ乳癌 / EGFR-TKI / 腫瘍免疫 / 癌微小環境
研究開始時の研究の概要

トリプルネガティブ乳癌(TNBC)では上皮成長因子受容体(EGFR)の高発現が認められるが、臨床でのEGFR阻害薬の有効性は乏しい。申請者は炎症性サイトカインのIL-26がTNBC細胞のバイパスシグナルを強力に活性化し、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)の耐性を獲得させ、その作用機序として新規レセプターが関与する結果を得た。
本研究では、TNBCにおけるEGFR-TKI耐性獲得に特に重要な新規IL-26レセプターを特定し、IL-26のバイパス経路活性化のメカニズムを探索することでIL-26のより詳細な役割の解明を行う。

研究成果の概要

トリプルネガティブ乳癌(TNBC)はエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2の治療標的因子が全て陰性の乳癌であり、有効な標的治療法が確立されていない最も予後が悪いサブタイプである。上皮成長因子受容体(EGFR)はTNBCで高発現が認められるが、臨床でのEGFR阻害薬の有効性は乏しい。
本研究では炎症性サイトカインのIL-26がTNBC細胞のバイパスシグナルを強力に活性化し、小胞体ストレスを緩和することでEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)の耐性を獲得させることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、申請者が培ってきた独自の疾患モデルや技術を使用してEGFR-TKI耐性におけるIL-26の役割を明らかにし、IL-26による薬剤耐性メカニズムを解明した。さらに、ヒト化抗IL-26mAbの中和活性評価を行い、マウスのTNBCモデルに対するIL-26をターゲットとした治療法の有効性を確認した。これにより、IL-26抗体はEGFR-TKI耐性獲得が問題となっている肺癌や治療標的の無い難治性癌などに対しても、新しい治療法を確立するシーズとなる可能性が期待できる。さらに、樹立した抗体は、IL-26が関与する炎症性疾患の治療応用にも将来的に波及させることも可能だと考える。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Humanized anti-IL-26 monoclonal antibody as a novel targeted therapy for chronic graft-versus-host disease2022

    • 著者名/発表者名
      Hatano Ryo、Itoh Takumi、Otsuka Haruna、Saeki Harumi、Yamamoto Ayako、Song Dan、Shirakawa Yuki、Iyama Satoshi、Sato Tsutomu、Iwao Noriaki、Harada Norihiro、Aune Thomas M.、Dang Nam H.、Kaneko Yutaro、Yamada Taketo、Morimoto Chikao、Ohnuma Kei
    • 雑誌名

      American Journal of Transplantation

      巻: 22 号: 12 ページ: 2804-2820

    • DOI

      10.1111/ajt.17178

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] IL-26 mediates epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor resistance through endoplasmic reticulum stress signaling pathway in triple-negative breast cancer cells2021

    • 著者名/発表者名
      Itoh Takumi、Hatano Ryo、Horimoto Yoshiya、Yamada Taketo、Song Dan、Otsuka Haruna、Shirakawa Yuki、Mastuoka Shuji、Iwao Noriaki、Aune Thomas M.、Dang Nam H.、Kaneko Yutaro、Okumura Ko、Morimoto Chikao、Ohnuma Kei
    • 雑誌名

      Cell Death and Disease

      巻: 12 号: 6 ページ: 520-520

    • DOI

      10.1038/s41419-021-03787-5

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effector memory CD4+T cells in mesenteric lymph nodes mediate bone loss in food-allergic enteropathy model mice, creating IL-4 dominance2021

    • 著者名/発表者名
      Ono-Ohmachi Aiko、Udagawa Nobuyuki、Nakamichi Yuko、Koide Masanori、Nakajima-Adachi Haruyo
    • 雑誌名

      Mucosal Immunology

      巻: 14 号: 6 ページ: 1335-1346

    • DOI

      10.1038/s41385-021-00434-2

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] IL-26 facilitates cartilage destruction and infiltration of inflammatory cells into synovium in a collagen induced arthritis model.2022

    • 著者名/発表者名
      Shirakawa Y, Hatano R, Itoh T, Otsuka H, Okumura K, Morimoto C.
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] がん免疫における多機能性サイトカインの役割2022

    • 著者名/発表者名
      伊藤匠
    • 学会等名
      第19回日本免疫治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Anti-interleukin-26 therapy for the control of chronic inflammation in GVHD.2021

    • 著者名/発表者名
      Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Harumi Saeki, Ayako Yamamoto, Yuki Shirakawa, Satoshi Iyama, Noriaki Iwao, Tsutomu Sato, Taketo Yamada, Chikao Morimoto, Kei Ohnuma
    • 学会等名
      第83回日本血液学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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