研究課題
若手研究
我々は先行研究においてGIST細胞株にイマチニブを一定期間投与することで、dormancyな遺残細胞状態を経たのちに、二次耐性型遺伝子変異を有する耐性細胞が生まれるという実臨床と同様の現象をin vitroにて再現してきた。さらにこのようなdormancyな遺残細胞は、先行研究において、代謝の面からは親株や遺伝子変異を伴う耐性株とは異質な細胞集団であることを示唆するデータを得ている。本研究では遺残細胞がどのように化学療法から逃避できるのか網羅的に解析を行うことを目的とした。そのメカニズムの一因と示唆される代謝の変化を中心に解明し、さらにはその機能に基づく新規治療の開発を目的とした。
GISTに対する分子標的治療は高い臨床効果を示す一方で奏効中の治療中止は、再燃を発症することが臨床試験の結果として示され一生涯の治療とされている。遺残細胞がその原因と考えられた。イマチニブを投与後の遺残細胞に対し、網羅的なメタボロミクス解析を実施し、発見した糖代謝に着目し、新規治療法の開発を行った。メタボロミクス解析の結果、遺残細胞内の細胞内グルタチオン濃度、NADPH濃度ともに低下がみられた。さらに細胞内へのグルコースの取り込みが遺残細胞で低下していることを確認した。酸化誘導を生じるフェロトーシス誘導剤であるGPX4阻害薬が効果を示し、新規治療法の開発につながる可能性が示唆された。
化学療法後の遺残細胞に関しては肺癌・乳癌・皮膚癌などで報告があるが、いずれも「分子標的治療薬投与後」の遺残細胞に共通する現象として捉えられている。GISTは、固形腫瘍における分子標的治療の成功モデルケースであり、その耐性メカニズムの解明は、GISTのみならず肺がん、血液がん、大腸がん等で、分子標的治療薬が用いられるすべての疾患の耐性の解明につながると考えられ非常に大きな意義があると考えられる。さらには、本治療が臨床応用されることで、中止不可能とされているGISTにおけるチロシンキナーゼ阻害剤が有効中止の可能性ができ社会的にも価値が高いと考えられる。
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Br J Cancer
巻: 125 号: 11 ページ: 1511-1522
10.1038/s41416-021-01566-9
