抗原提示性癌関連線維芽細胞が腫瘍免疫に及ぼす影響の解析と大腸癌免疫治療への応用

• 研究課題/領域番号: 21K16428
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 大阪公立大学 (2022); 大阪市立大学 (2021)
• 研究代表者: 笠島 裕明 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 病院講師 (10899678)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 線維芽細胞 / 大腸癌 / 免疫療法 / 抗原提示細胞

研究開始時の研究の概要

大腸癌の中でも癌間質の活性化を特徴とする間葉型の予後は極めて不良とされる。また、癌免疫療法に関しても、大腸癌での奏功率は低く、治療抵抗性メカニズムの解明が急務である。近年、癌間質に存在する線維芽細胞（CAF)の中でも、癌免疫を調整する可能性のある抗原提示能を持つCAF(antigen-presenting CAF; apCAF)の存在が報告されており、腫瘍抗原性調節が治療抵抗性に関与している可能性が考えられる。本研究の目的は、apCAFによる腫瘍免疫応答調節を介した癌免疫療法治療抵抗性メカニズムの解明及び大腸癌新規治療法の開発に寄与することである。

研究成果の概要

本研究の目的は「apCAFによる腫瘍免疫応答調節を介した癌免疫療法治療抵抗性メカニズムの解明」である。ヒト遺伝子発現情報データベースを用いた解析より、癌間質から分離培養された線維芽細胞においてapCAFマーカーは上昇していた。apCAFマーカー癌間質細胞陽性症例において陰性症例と比較し有意に無再発生存期間が不良であった。これらの結果は線維芽細胞における抗原提示能が腫瘍免疫及び腫瘍進展に関与していることを示唆している。マウス直腸同所移植腫瘍からCAFを抽出したところ、26％がapCAFであった。現在、apCAFの抽出に成功しており、ゲノムシークエンス解析を用いた機能解析を施行中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌免疫療法は、従来の癌治療と異なり癌の微小環境を標的とした治療法であり、国内外で多数の報告がなされているが、大腸癌の約8割の症例には癌免疫療法の有効性は不良であり、その癌免疫治療抵抗性メカニズムは未だ十分に解明されていない。この研究結果より癌免疫治療抵抗性の原因として癌微小環境、特に線維芽細胞による腫瘍免疫抑制が推察され、今後難治性癌治療において重要な意味を持つと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Weill Cornell Medical College/Pathology and Laboratory Medicine/Moscat & Diaz-Meco Lab(米国)
• [雑誌論文] Hyaluronan driven by epithelial aPKC deficiency remodels the microenvironment and creates a vulnerability in mesenchymal colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Martinez-Ordonez A, Duran A, Ruiz-Martinez M, Cid-Diaz T, Zhang X, Han Q, Kinoshita H, Muta Y, Linares JF, Kasashima H, Nakanishi Y, Omar M, Nishimura S, Avila L, Yashiro M, Maeda K, Pannellini T, Pigazzi A, Inghirami G, Marchionni L, Sigal D, Diaz-Meco MT, Moscat J.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 41 号: 2 ページ: 252-271
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.11.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Significance of the D-Dimer Level as a Prognostic Marker for Survival and Treatment Outcomes in Patients With Stage IV Colorectal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: SHIBUTANI MASATSUNE、KASHIWAGI SHINICHIRO、FUKUOKA TATSUNARI、ISEKI YASUHITO、KASASHIMA HIROAKI、MAEDA KIYOSHI
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 37 号: 1 ページ: 440-444
  • DOI: 10.21873/invivo.13097
• [雑誌論文] Prognostic significance of the Naples prognostic score in colorectal cancer patients undergoing curative resection: a propensity score matching analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Atsushi、Fukuoka Tatsunari、Shibutani Masatsune、Kasashima Hiroaki、Kitayama Kishu、Ohira Masaichi、Maeda Kiyoshi
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 23 号: 1 ページ: 88-88
  • DOI: 10.1186/s12876-023-02722-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictive value of the Naples prognostic score on postoperative outcomes in patients with rectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Atsushi、Fukuoka Tatsunari、Nagahara Hisashi、Shibutani Masatsune、Iseki Yasuhito、Kasashima Hiroaki、Sasaki Maho、Ohira Masaichi、Maeda Kiyoshi
  • 雑誌名: Langenbeck's Archives of Surgery 巻: 408 号: 1 ページ: 113-113
  • DOI: 10.1007/s00423-023-02851-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The heterogeneity of cancer‐associated fibroblast subpopulations: Their origins, biomarkers, and roles in the tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yurie、Kasashima Hiroaki、Fukui Yasuhiro、Tsujio Gen、Yashiro Masakazu、Maeda Kiyoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 1 ページ: 16-24
  • DOI: 10.1111/cas.15609
• [学会発表] 大腸癌同所移植モデルと single-cell RNA sequence を用いた癌関連線維芽細胞 が及ぼす腫瘍免疫への影響の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 笠島裕明 福岡達成 渋谷雅常 田中浩明 八代正和 前田清
  • 学会等名: 第43回癌免疫外科研究会
• [学会発表] The role of antigen-presenting CAFs for tumor-related immune microenvironment in colon cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kasashima, Kisyu Kitayama, Yuichiro Miki, Mami Yoshii, Tatsunari Fukuoka, Tatsuro Tamura, Masatsune Shibutani, Takahiro Toyokawa, Hiroaki Tanaka, Shigeru Ree, Masakazu Yashiro, Kiyoshi Maeda
  • 学会等名: 第81回日本癌学会