肝線維化における筋線維芽細胞と癌関連線維芽細胞の活性化機序の検証

• 研究課題/領域番号: 21K16444
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西尾 太宏 京都大学, 医学研究科, 助教 (20899215)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 癌微小環境 / 癌関連線維芽細胞 / 肝線維化 / 肝硬変 / 筋線維芽細胞 / myofibroblast / 胆管癌

研究開始時の研究の概要

慢性肝障害におけるmyofibroblastの活性化は、肝線維化および肝癌の進展に関与する。活性化されたmyofibroblastは多様な細胞集団であり、その特徴と活性化機序については十分に解明されていない。本研究では、肝障害の成因によってmyofibroblastへと分化する細胞起源が異なることに着目し、RNAseq解析とVisium空間的遺伝子発現解析によって、myofibroblastと癌関連線維芽細胞の起源特異的なマーカーと活性化機序について検証する。さらに、ヒトの手術標本と臨床データを用いた解析を行い、臨床に有用な抗線維化／抗癌治療の標的となりうるマーカーを探求する。

研究成果の概要

本研究は，肝癌動物実験モデルとヒト肝癌手術検体を使用して，空間トランスクリプトーム(Visium)解析によって肝癌微小環境における癌関連線維芽細胞(CAF)の機能に着目し，肝線維化の進展から肝発癌増殖の過程でmyofibroblast/CAFの活性化に寄与する遺伝子発現マーカーの探索を目的とした．CAF誘導肝癌動物実験モデルを確立してVisium解析を行い，異なる肝障害の成因による肝癌の遺伝子発現に特徴的な差異を確認した．ヒトの肝癌の組織切片に対するVisium解析で，CAFは背景肝のmyofibroblastから分化増殖し，腫瘍免疫応答の調整と免疫回避に関連している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝癌に対する複合免疫療法の発達に伴い、肝癌微小環境と癌免疫の病態が着目されている。
本研究は肝癌微小環境における癌関連線維芽細胞(CAF)が、腫瘍増殖、癌免疫修飾に対して及ぼす影響について、動物実験モデルとヒト臨床検体を用いて検証を行った。空間トランスクリプトーム解析を行うことで、CAFの組織構築における遺伝子発現によってクラスター化することで、CAFの機能的分類を解明した。CAFは背景肝のmyofibroblastを起源とし腫瘍増殖と癌免疫に影響することが示唆され、将来的なmyofibroblast/CAFを標的とした新たな治療戦略の開発に発展できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] High expression of autotaxin is associated with poor recurrence-free survival in cholangiocarcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Li, X. Koyama, Y. Taura, K. Nishio, T. Yoh, T. Nishino, H. Uemoto, Y. Kimura, Y. Nakamura, D. Nam, N. H. Sato, M. Seo, S. Iwaisako, K. Hatano, E.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 9 ページ: 817-826
  • DOI: 10.1111/hepr.14031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ferroptosis-related gene glutathione peroxidase 4 promotes reprogramming of glucose metabolism via Akt-mTOR axis in intrahepatic cholangiocarcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Yutaro Hori, Tomoaki Yoh, Hiroto Nishino, Keisuke Okura, Kurimoto Makoto, Yuichi Takamatsu, Motohiko Satoh, Takahiro Nishio, Yukinori Koyama, Takamichi Ishii, Keiko Iwaisako, Satoru Seo, Etsuro Hatano
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 45 号: 3 ページ: 119-130
  • DOI: 10.1093/carcin/bgad094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current status of preoperative risk assessment for posthepatectomy liver failure in patients with hepatocellular carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishio Takahiro、Taura Kojiro、Koyama Yukinori、Ishii Takamichi、Hatano Etsuro
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 7 号: 6 ページ: 871-886
  • DOI: 10.1002/ags3.12692
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current status of liver transplantation for <scp>non‐B non‐C</scp> liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishio Takahiro、Ito Takashi、Hata Koichiro、Taura Kojiro、Hatano Etsuro
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 7 号: 1 ページ: 42-52
  • DOI: 10.1002/ags3.12612
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of liver volumetric regeneration on survival outcomes in patients with hepatocellular carcinoma after major hepatectomy (2023)
  • 著者名/発表者名: Nam Nguyen Hai、Yoh Tomoaki、Hori Yutaro、Morino Koshiro、Nishino Hiroto、Nishio Takahiro、Koyama Yukinori、Ogiso Satoshi、Nagai Kazuyuki、Fukumitsu Ken、Uchida Yoichiro、Ito Takashi、Ishii Takamichi、Seo Satoru、Hata Koichiro、Taura Kojiro、Hatano Etsuro
  • 雑誌名: Langenbeck's Archives of Surgery 巻: 408 号: 1 ページ: 193-193
  • DOI: 10.1007/s00423-023-02908-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonsuperiority of technetium-99m-galactosyl human serum albumin scintigraphy over conventional volumetry for assessing the future liver remnant in patients undergoing hepatectomy after portal vein embolization (2023)
  • 著者名/発表者名: Yao Siyuan、Taura Kojiro、Yoh Tomoaki、Nishio Takahiro、Koyama Yukinori、Ogiso Satoshi、Okamoto Tatsuya、Fukumitsu Ken、Ishii Takamichi、Seo Satoru、Hata Koichiro、Masui Toshihiko、Shimizu Hironori、Ishimori Takayoshi、Hatano Etsuro
  • 雑誌名: Surgery 巻: 173 号: 2 ページ: 435-441
  • DOI: 10.1016/j.surg.2022.10.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝細胞癌の外科治療後再発に対するLenvatinibおよびAtezolizumab + Bevacizumabによる薬物療法の治療成績. (2023)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏, 小山 幸法, 小木曾 聡, 楊 知明, 福光 剣, 石井 隆道, 恵荘 裕嗣, 高井 淳, 高橋 健, 瀬尾 智, 田浦 康二朗, 妹尾 浩, 波多野 悦朗
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 86(3) ページ: 430-432
• [雑誌論文] 全身病としての脂肪性肝疾患 IV. 治療 3. 肝移植後の長期予後 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏, 伊藤 孝司, 奥村 晋也, 政野裕紀, 影山詔一, 小木曾聡, 穴澤貴行, 内田洋一朗, 石井隆道, 波多野 悦朗
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 87(6) ページ: 729-736
• [雑誌論文] Characterization and role of collagen gene expressing hepatic cells following partial hepatectomy in mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Koyama Y, Taura K, Kudoh A, Echizen K, Nakamura D, Li X, Nam NH, Uemoto Y, Nishio T, Yamamoto G, Seo S, Iwaisako K, Watanabe A, Hatano E.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 77 号: 2 ページ: 443-455
  • DOI: 10.1002/hep.32586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile Duct Regeneration with an Artificial Bile Duct Made of Gelatin Hydrogel Nonwoven Fabrics. (2022)
  • 著者名/発表者名: Uemoto Y, Taura K, Nakamura D, Xuefeng L, Nam NH, Kimura Y, Yoshino K, Fuji H, Yoh T, Nishio T, Yamamoto G, Koyama Y, Seo S, Tsuruyama T, Iwaisako K, Uemoto S, Tabata Y, Hatano E.
  • 雑誌名: Tissue Eng Part A. 巻: 28 号: 17-18 ページ: 737-748
  • DOI: 10.1089/ten.tea.2021.0209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Conceptual Classification of Resectability for Hepatocellular Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoh Tomoaki、Ishii Takamichi、Nishio Takahiro、Koyama Yukinori、Ogiso Satoshi、Fukumitsu Ken、Uchida Yoichiro、Ito Takashi、Seo Satoru、Hata Koichiro、Hatano Etsuro
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 47 号: 3 ページ: 740-748
  • DOI: 10.1007/s00268-022-06803-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Role of Mesothelin in Activation of Portal Fibroblasts in Cholestatic Liver Injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishio Takahiro、Koyama Yukinori、Fuji Hiroaki、Ishizuka Kei、Iwaisako Keiko、Taura Kojiro、Hatano Etsuro、Brenner David A.、Kisseleva Tatiana
  • 雑誌名: Biology 巻: 11 号: 11 ページ: 1589-1589
  • DOI: 10.3390/biology11111589
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Utility of serum autotaxin levels for predicting post hepatectomy liver failure in hepatocellular carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Uemoto Y, Taura K, Kimura Y, Yoh T, Nishio T, Koyama Y, Seo S, Okazaki K, Nagao M, Igarashi K, Hatano E.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: - 号: 6 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1002/jhbp.1278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunotherapy-based targeting of MSLN + activated portal fibroblasts is a strategy for treatment of cholestatic liver fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishio T, Koyama Y, Liu X, Rosenthal SB, Yamamoto G, Fuji H, Baglieri J, Li N, Brenner LN, Iwaisako K, Taura K, Hagood JS, LaRusso NF, Bera TK, Pastan I, Brenner DA, Kisseleva T.
  • 雑誌名: PNAS 巻: 118(29) 号: 29
  • DOI: 10.1073/pnas.2101270118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PNPLA3 downregulation exacerbates the fibrotic response in human hepatic stellate cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Rady Brian、Nishio Takahiro、Dhar Debanjan、Liu Xiao、Erion Mark、Kisseleva Tatiana、Brenner David A.、Pocai Alessandro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 12 ページ: e0260721-e0260721
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0260721
• [雑誌論文] Nondegradable Collagen Increases Liver Fibrosis but Not Hepatocellular Carcinoma in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Baglieri Jacopo、Zhang Cuili、Liang Shuang、Liu Xiao、Nishio Takahiro、Rosenthal Sara B.、Dhar Debanjan、Su Hua、Cong Min、Jia Jidong、Hosseini Mojgan、Karin Michael、Kisseleva Tatiana、Brenner David A.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 191 号: 9 ページ: 1564-1579
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.05.019
• [雑誌論文] Increased Expressions of Programmed Death Ligand 1 and Galectin 9 in Transplant Recipients Who Achieved Tolerance After Immunosuppression Withdrawal (2021)
  • 著者名/発表者名: Hai Nam N、Taura K、Koyama Y、Nishio T、Yamamoto G、Uemoto Y、Kimura Y、Xuefeng L、Nakamura D、Yoshino K、Ogawa E、Okamoto T、Yoshizawa A、Seo S、Iwaisako K、Yoh T、Hata K、Masui T、Okajima H、Haga H、Uemoto S、Hatano E
  • 雑誌名: Liver Transplantation 巻: 28 号: 4 ページ: 647-658
  • DOI: 10.1002/lt.26336
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of Mesothelin signaling in Portal Fibroblasts in the pathogenesis of cholestatic liver fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Fuji Hiroaki、Miller Grant、Nishio Takahiro、Koyama Yukinori、Lam Kevin、Zhang Vivian、Loomba Rohit、Brenner David、Kisseleva Tatiana
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Biosciences 巻: 8
  • DOI: 10.3389/fmolb.2021.790032
• [学会発表] Impact of MASLD on patients with hepatocellular carcinoma undergoing liver resection (2024)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Nishio, Tomoaki Yoh, Hiroto Nishino, Yukinori Koyama, Satoshi Ogiso, Takayuki Anazawa, Kazuyuki Nagai, Yoichiro Uchida, Takashi Ito, Takamichi Ishii, Etsuro Hatano
  • 学会等名: APASL 2024
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic Strategy for Advanced Hepatocellular Carcinoma with Combination of Systemic Therapy and Surgical Resection (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Nishio, Takamichi Ishii, Tomoaki Yoh, Hiroto Nishino, Yukinori Koyoma, Satoshi Ogiso, Yoichiro Uchida, Haruhiko Takeda, Atsushi Takai, Hiroshi Seno, Etsuro Hatano
  • 学会等名: APASL oncology 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌に対する肝切除症例におけるMAFLDの影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏，楊 知明，西野 裕人，小山 幸法，小木曾 聡，穴澤 貴之，長井 和之，内田 洋一朗，伊藤 孝司，石井 隆道，秦 浩一郎，波多野悦朗
  • 学会等名: JDDW 2023
• [学会発表] NASH肝硬変に対する肝移植の治療成績と周術期管理の課題 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏 伊藤 孝司 白井 久也 奥村 晋也 政野 裕紀 影山 詔一 小木曾 聡 穴澤 貴行 長井 和之 内田 洋一朗 石井 隆道 波多野 悦朗
  • 学会等名: 第59回日本移植学会総会
• [学会発表] 代謝関連脂肪性肝疾患に伴う肝細胞癌に対する外科治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏, 楊 知明, 西野 裕人, 白井 久也, 奥村 晋也, 政野 裕紀, 影山 詔一, 小山 幸法, 小木曾 聡, 内田 洋一朗, 伊藤 孝司, 石井 隆道, 秦 浩一郎, 波多野 悦朗
  • 学会等名: 第59回日本肝癌研究会
• [学会発表] 切除不能肝細胞癌に対する薬物療法によるconversion surgeryを目指した治療戦略 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏, 楊 知明, 西野 裕人, 小山 幸法, 小木曾 聡, 竹田 治彦, 恵荘 裕嗣, 高井 淳, 内田 洋一朗, 伊藤 孝司, 石井 隆道, 秦 浩一郎, 妹尾 浩, 波多野 悦朗
  • 学会等名: 第59回日本肝癌研究会
• [学会発表] 肝胆膵外科高難度手術修練における3次元画像解析とデジタル描画ツールによるOff the Job Training (2023)
  • 著者名/発表者名: 西尾太宏， 小山幸法， 小木曾聡， 奥村晋也， 影山詔一， 楊知明， 政野裕紀， 長井和之， 石井隆道，波多野悦朗
  • 学会等名: 第78回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] アルコール性肝硬変に対する肝移植における移植後再飲酒の課題 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏，伊藤 孝司，白井 久也，楊 知明，奥村 晋也，政野 裕紀，影山 詔一，小木曾 聡，穴澤 貴行，長井 和之，内田 洋一朗，石井 隆道，秦 浩一郎，波多野 悦朗
  • 学会等名: 第41回日本肝移植学会学術集会
• [学会発表] Role of systemic therapy in multidisciplinary treatment aimed at conversion surgery for unresectable hepatocellular carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahiro NISHIO, Tomoaki YOH, Hiroto NISHINO, Yukinori KOYAMA, Satoshi OGISO, Takayuki ANAZAWA, Kazuyuki NAGAI, Ken FUKUMITSU, Yoichiro UCHIDA, Takashi ITO, Takamichi ISHI, Koichiro HATA, Satoru SEO, Etsuro HATANO
  • 学会等名: 第35回肝胆膵外科学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌の集学的治療におけるAtezolizumab + Bevacizumab療法と外科治療のconversion/combination/sequential治療戦略 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏 楊 知明 西野 裕人 小山 幸法 小木曾 聡 竹田 治彦 恵荘 裕嗣 高井 淳 内田 洋一朗 石井 隆道 妹尾 浩 波多野 悦朗
  • 学会等名: 第28回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] MAFLD関連肝癌に対する肝切除の現状と課題 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏，楊 知明，奥村 晋也，小木曾 聡，穴澤 貴之，福光 剣，伊藤 孝司，秦 浩一郎， 波多野悦朗
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 年齢とALBIスコアに基づく肝細胞癌肝切除症例の長期予後指標 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西尾太宏、楊知明、小山幸法、小木曾聡、福光剣、石井隆道、瀬尾智、田浦康二朗、波多野悦朗
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会
• [学会発表] 当施設における非ウイルス性肝癌に対する肝移植 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏，楊 知明，奥村 晋也，政野 裕紀，影山 詔一， 小山 幸法，小木曾 聡，福光 剣，伊藤 孝司，石井 隆道， 瀬尾 智，秦 浩一郎，田浦 康二朗，波多野 悦朗
  • 学会等名: 第58回日本肝癌研究会
• [学会発表] 肝細胞癌の外科治療後再発に対するLenvatinibおよびAtezolizumab + Bevacizumabによる薬物療法の治療成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏, 小山 幸法, 小木曾 聡, 楊 知明, 福光 剣, 石井 隆道, 恵荘 裕嗣, 高井 淳, 高橋 健, 瀬尾 智, 田浦 康二朗, 妹尾 浩, 波多野 悦朗
  • 学会等名: 第26回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] Effectiveness of lenvatinib therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A prospect for conversion surgery in combination with systemic therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: 第34回肝胆膵外科学会総会
  • 学会等名: 第34回肝胆膵外科学会総会
• [学会発表] 非B非C型肝癌に対する肝移植症例の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏，伊藤 孝司，奥村 晋也，政野 裕紀，影山 詔一，小木曾 聡，穴澤 貴行，福光 剣，石井 隆道，瀬尾 智，秦 浩一郎，波多野 悦朗
  • 学会等名: 第58回日本移植学会総会
• [学会発表] 非B非C型肝硬変・肝癌におけるmetabolic dysfunction-associated fatty liver diseaseと肝移植 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏，伊藤 孝司，波多野悦朗
  • 学会等名: JDDW 2022
• [学会発表] 非B非C型肝硬変・肝癌に対する肝移植後のNASH再発の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏，伊藤 孝司，牧野 健太，楊 知明，奥村 晋也， 影山 詔一，小山 幸法，小木曾 聡，穴澤 貴行，福光 剣， 石井 隆道，瀬尾 智，秦 浩一郎，田浦 康二朗，波多野 悦朗
  • 学会等名: 第40回日本肝移植学会学術集会
• [学会発表] 切除不能肝細胞癌に対してlenvatinib治療後に肝切除へ移行した症例の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏、小山 幸法、小木曾 聡、楊 知明、福光 剣、石井 隆道、瀬尾 智、田浦 康二朗
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 高齢肝細胞癌患者に対する肝切除術の選択基準 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏、小山 幸法、楊 知明、福光 剣、石井 隆道、瀬尾 智、田浦 康二朗、波多野 悦朗
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 非B非C型肝細胞癌における肝切除後肝不全のリスク評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏、小山 幸法、楊 知明、小木曾 聡、福光 剣、石井 隆道、瀬尾 智、田浦 康二朗、波多野 悦朗
  • 学会等名: 第57回日本肝癌研究会
• [学会発表] レンバチニブ治療による肝切除を目指したconversion therapyの可能性の検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西尾 太宏、小山 幸法、小木曾 聡、楊 知明、福光 剣、石井 隆道、恵荘 裕嗣、高井 淳、高橋 健、瀬尾 智、田浦 康二朗、妹尾 浩、波多野 悦朗
  • 学会等名: 第24回日本肝がん分子標的治療研究会