| 研究課題/領域番号 |
21K16474
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
矢野 修也 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50794624)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 分子イメージング / 人工知能と深層学習 / 上皮間葉転換 / 大腸癌 / 高度進行大腸癌 / EMT(上皮間葉転換) / イメージング / 遺伝子発現分類 / EMT / PDX / 大腸癌分類 / 蛍光イメージング / 間葉型EMT / EMT阻害薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
遺伝子変異と網羅的遺伝子発現により、大腸癌は予後良好な通常型と予後不良な特殊型;MSI-H型と間葉型になった。分子サブタイプは通常型大腸癌の治療戦略を示したが、予後不良な特殊型大腸癌の治療標的を明らかに出来なかった。従い特殊型大腸癌の治療標的を明らかにする必要がある。我々が世界で初めて開発したEMT(上皮間葉転換)蛍光プローベを用いると、MSI-H型と間葉型大腸癌だけ化学療法に対しEMTを起こし耐性を示した。MSI-H型と間葉型大腸癌はEMT能力が治療抵抗性の原因で、治療標的となる。本研究では、EMTイメージングにより予後不良大腸癌におけるEMTの克服を軸とした新規治療戦略を目指す。
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| 研究成果の概要 |
分化型、低分化型に加え間質も癌組織を構成する成分とすることで、深層学習を用いた人工知能による病理組織分類とRNA発現を融合した病理組織遺伝子分類を考案した。さらに、vim-RFPバイオセンサーを用いたリアルタイムイメージングにより、間葉系CRCはEMTを発動し、細胞障害性薬剤に対する抵抗性を示すが、キナーゼ阻害剤、特にイマチニブメシル酸塩とレゴラフェニブは、化学療法によって誘導されたEMTを逆転させることで、この耐性を打ち消す可能性を示した。患者由来細胞モデルにおいても同様であった。さらに、転移性間葉系CRCと診断された患者においても、イマチニブが化学療法感受性を増強することを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
間葉型(EMT型)大腸癌は、普通のRAS/RAF野生型にも関わらず癌細胞が少ないため従来の治療指針では無効で、普通のRAS/RAF野生型ゆえ免疫源性の乏しく、浸潤リンパ球も少なく、さらに間質が障壁となっているため、免疫チェックポイント阻害薬(ICI)が最も効かない。それゆえ、今までのパラダイムとは全く異なるアプローチが必要である。本研究は、深層学習によるAIがアナログ分類とデジタル分類の統合することで、組織型と遺伝子発現を相関させ、EMT阻害剤と化学療法の組み合わせの有効性を示したトランスレーショナルリサーチである。この方法は、他のがん種にも応用可能であるため発展性があると考える。
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