| 研究課題/領域番号 |
21K16547
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55050:麻酔科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 (2021, 2023)
滋賀医科大学 (2022) |
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研究代表者 |
清水 覚司 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (80802793)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | オピオイド受容体 / 耐性形成 / Gタンパク質共役型受容体 / ユビキチン修飾 / 受容体内在化 / 細胞内シグナル / 翻訳後修飾 / リン酸化修飾 / オピオイド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
オピオイドは強力な鎮痛薬であり、手術麻酔や集中治療医学、疼痛コントロールなど、臨床医学で広く使用されている。一方、オピオイドは長期使用によって耐性を形成し鎮痛効果が減弱し、また、呼吸抑制などの致死的な副作用を発現するという問題がある。耐性形成や副作用発現には、活性化したオピオイド受容体への翻訳後修飾が重要な役割を果たすと想定されている。先行研究では、主に受容体へのリン酸化修飾が果たす役割に主眼がおかれてきた。本研究では、これまでの研究では限定的な解析しか行われてこなかったユビキチン修飾に着目し、オピオイド受容体へのユビキチン修飾が受容体機能の制御において果たす役割を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
オピオイドは強力な鎮痛薬であるが耐性を生じる。先行研究ではμオピオイド受容体(MOP)へのリン酸化が、活性化された受容体の脱感作、再利用・分解を介して神経細胞の感受性を制御する因子として注目されてきた。近年、ユビキチン修飾が細胞内シグナルを活性化し、活性化された受容体機能を制御する因子として注目されている。そこで、MOPのユビキチン化欠損変異体を作製し、ユビキチン化がGi/oを介した鎮痛シグナルの活性化、MOPの脱感作やその後の内在化に関与しているかを解析した。その結果、ユビキチン化はGi/o経路とMOPのリン酸化には必要ない一方で、MOPの内在化を促進する可能性があることを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
オピオイドは非常に強力な鎮痛薬であるが、耐性を形成するために長期的には効果が減弱する場合がある。近年、がん治療が進歩して生命予後が改善している一方で、がんの疼痛が十分に緩和されていないケースが増えており、耐性形成機構の解明は重要な課題である。先行研究では、受容体へのリン酸化が受容体の脱感作や分解・再利用経路へと導く細胞内内在化において重要な役割を果たすことが注目されてきた。本研究では、リン酸化修飾だけでは機序の説明がつきにくい点に着目し、ユビキチン修飾が脱感作された受容体を分解・再利用経路へと導く第一段階となる内在化を効率的に行う上で重要な役割を果たすことを見出した。
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