PD1/PDL1の糖鎖分子を用いた免疫療法効果予測バイオマーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 21K16749
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 堀口 裕貴 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (90897951)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 膀胱癌 / PD-L1 / 術前補助化学療法 / PDL1 / MIB-1 / 糖鎖解析 / 免疫療法 / バイオマーカー / 糖鎖変化

研究開始時の研究の概要

固形腫瘍に対する癌免疫療法は実臨床でも多くの患者に使用されているが、過半数以上には奏功せず、重篤な免疫関連有害事象も大きな問題である。分子マーカーを用いて有効な患者に有効な薬剤を投与されるべきであるが、分子マーカーとされるPDL1も有効性が低く、現状では免疫療法の効果を予測することは困難である。PDL1やPD1は糖タンパク質であり、これら分子の糖鎖修飾が機能に重要な役割を果たしていることから、PDL1やPD1の糖鎖修飾に着目した研究は新たな知見をもたらす可能性がある。本研究では、PDL1/PD1の糖鎖修飾とその変異検出系を確立し、これら分子を用いた治療効果予測バイオマーカーの開発を目指す。

研究成果の概要

本研究では、PD-L1/PD1の糖鎖修飾の変化を検出することによる新規バイオマーカーの開発を目的に検討を行った。PDL1修飾糖鎖の解析は測定装置の機器トラブルで実験が困難となってしまった。そこで臨床検体を用いた可溶性PD-L1の測定、術前補助化学療法がPD-L1発現に与える影響について検討を行った。可溶性PD-L1は疾患や治療介入毎に異なる可能性が示唆された。術前補助化学療法後の膀胱癌104例の免疫染色を行い、PD-L1陽性は予後不良因子であり、MIB-1 indexが高値で残存する場合は予後不良であった。これら治療抵抗性因子が予後と相関する可能性が見出された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、PDL1/PD1の糖鎖修飾の変化を検出することによる新規バイオマーカーの開発を目指したが、これは達成できなかった。しかし、臨床検体におけるPD-L1の発現意義について検討し、術前補助化学療法においてその変化に意義があることが示唆された。一般に筋層浸潤性膀胱癌においてPD-L1の発現は予後不良であるが、術前補助化学療法によってその発現が誘導されることを明らかにした。最近の大規模臨床試験でPD-L1発現が術後補助療法の有効性を予測するバイオマーカーであることが示唆されている。その点からも本研究は集学的治療を考える上での術前補助化学療法の有効性を示唆する重要な研究であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Trends in the age of hospitalized patients with urological cancers: A 17‐year experience (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishii Noritaka、Hatakeyama Shingo、Miura Hikari、Tanaka Ryuma、Oishi Takuya、Horiguchi Hirotaka、Hosogoe Shogo、Fujita Naoki、Iwamura Hiromichi、Okamoto Teppei、Yamamoto Hayato、Yoneyama Takahiro、Hashimoto Yasuhiro、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 00 号: 7 ページ: 00-000
  • DOI: 10.1111/iju.15180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of Muscle Quantity and Quality Is Useful to Assess the Necessity of Surveillance after a 5-Year Cancer-Free Period in Patients Who Undergo Radical Cystectomy: A Multi-Institutional Retrospective Study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Momota M, Horiguchi H, Hamano I, Mikami J, Hatakeyama S, Ito H, Yoneyama T, Hashimoto Y, Nishimura S, Yoshikawa K, Ohyama C.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 15(5) 号: 5 ページ: 1489-1489
  • DOI: 10.3390/cancers15051489
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of the Age Discrepancy between Frailty-Based Biological Age and Expected Life Age in Patients with Urological Cancers (2022)
  • 著者名/発表者名: Kyo Togashi, Shingo Hatakeyama, Osamu Soma, Kazutaka Okita, Naoki Fujita, Toshikazu Tanaka, Daisuke Noro, Hirotaka Horiguchi, Nozomi Uemura, Takuro Iwane, Teppei Okamoto, Hayato Yamamoto, Takahiro Yoneyama, Yasuhiro Hashimoto, Chikara Ohyama
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 14 号: 24 ページ: 6229-6229
  • DOI: 10.3390/cancers14246229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncological and functional outcomes of female reproductive organ-sparing radical cystectomy and ileal neobladder construction (2022)
  • 著者名/発表者名: Miura Hikari、Hatakeyama Shingo、Tanaka Toshikazu、Fujita Naoki、Horiguchi Hirotaka、Tanaka Ryuma、Noro Daisuke、Tokui Noriko、Okamoto Teppei、Yamamoto Hayato、Yoneyama Takahiro、Hashimoto Yasuhiro、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 巻: - 号: 5 ページ: 254.e17-254.e24
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2022.11.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of pelvic lymph node dissection during radical prostatectomy in high-risk prostate cancer patients receiving neoadjuvant chemohormonal therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Iwamura, Shingo Hatakeyama, Takuma Narita, Yusuke Ozaki, Sakae Konishi, Hirotaka Horiguchi, Hirotake Kodama, Yuta Kojima, Naoki Fujita, Teppei Okamoto, Yuki Tobisawa, Tohru Yoneyama, Hayato Yamamoto, Takahiro Yoneyama, Yasuhiro Hashimoto, Chikara Ohyama
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 12 号: 1 ページ: 9675-9675
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13651-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of the Ki67 index and programmed death-ligand 1 expression after radical cystectomy in patients with muscle-invasive bladder cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Hirotaka、Hatakeyama Shingo、Yoneyama Tohru、Yoneyama Mihoko Sutoh、Tanaka Toshikazu、Fujita Naoki、Okamoto Teppei、Yamamoto Hayato、Yoneyama Takahiro、Yoshizawa Tadashi、Hashimoto Yasuhiro、Kawaguchi Toshiaki、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 巻: 39 号: 4 ページ: 238.e9-238.e17
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.11.029
  • 査読あり / オープンアクセス