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新規分子標的治療薬による造精障害メカニズムの解明と精巣毒性バイオマーカーの確立

研究課題

研究課題/領域番号 21K16756
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分56030:泌尿器科学関連
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

野崎 哲史  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (50813432)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワード精巣毒性 / エピゲノム / 精子形成
研究開始時の研究の概要

思春期・若年成人がん患者における男性の妊孕性温存は重要な課題である。近年、エピゲノム変化を介した新規治療薬が開発、臨床応用されつつある。しかし、これらの薬剤の造精機能への影響の評価は十分でなく、精巣毒性をモニターできるバイオマーカーに乏しいのが現状である。
これまで私たちは、LSD1阻害剤が造精障害を引き起こすことを病理組織学的に明らかにしてきた。しかし造精障害をモニターできるパラメーターがないため、既に不可逆的な変化が生じてしまっている危険性がある。そこで本研究では、新規がん治療薬による造精障害のメカニズムを解明し、精巣毒性を予測するバイオマーカーを確立することを目的とする。

研究実績の概要

生体内への新規がん治療薬投与による精巣毒性の解析のため、ヒストン脱メチル化酵素Lysine Specific Demethylase 1 (LSD1)阻害剤であるNCL1を用いて、In vivo実験を行った。6週齢雄C57BL/6Jマウスに、精巣毒性を引き起こすBusulfanと、NCL1 1.0mg/kg、3.0 mg/kgを腹腔内投与した。ControlとしてDMSOを投与した(各群N = 15)。5週間後に精巣を摘出した。LSD1活性がどのように制御されているか調べるため、摘出した精巣検体を使用し、RNAシーケンスを行い、Ingenuity Pathway Analysis (IPA) で評価した。その結果、24のターゲット因子を同定し、その中で有意差のあった、Col1a2, Cdh1, Hoxb7, Scd1の4因子を抽出した。さらに、定量PCRでも評価し、NCL1の投与はLSD1の活性を抑制することを確認した。
つづいて、ヒト精巣におけるLSD1の発現を評価した。正常と男性不妊症のヒト精巣検体を用いて、LSD1の発現を免疫組織化学で評価した。正常精巣、不妊症精巣とも、セルトリ細胞と精祖細胞でLSD1の発現が高かった。精細胞では、精子形成に伴ってLSD1の発現は有意に減少した。不妊症精巣の一型であるMaturation arrestの精巣でも、精子形成の過程でLSD1の発現が減少していることを確認した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

In vivo, In vitroの実験の結果、LSD1阻害剤であるNCL1の投与により精巣毒性を引き起こすことを見出したが、その影響が遷延するのか、回復するのかの評価が完了していないため。

今後の研究の推進方策

現在までに使用した手法を用い、精巣毒性からの回復実験を遂行する予定である。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件)

  • [雑誌論文] Proton pump inhibitors and potassium competitive acid blockers decrease pembrolizumab efficacy in patients with metastatic urothelial carcinoma2024

    • 著者名/発表者名
      Iida Keitaro、Naiki Taku、Etani Toshiki、Nagai Takashi、Sugiyama Yosuke、Isobe Teruki、Aoki Maria、Nozaki Satoshi、Noda Yusuke、Shimizu Nobuhiko、Tomiyama Nami、Gonda Masakazu、Kamiya Hiroyuki、Kubota Hiroki、Nakane Akihiro、Ando Ryosuke、Kawai Noriyasu、Yasui Takahiro
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 14 号: 1 ページ: 0000-0000

    • DOI

      10.1038/s41598-024-53158-1

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of active spermatogenesis using a multiphoton microscope2023

    • 著者名/発表者名
      Takeda Tomoki, Iwatsuki Shoichiro, Nozaki Satoshi, Okada Atsushi, Mizuno Kentaro, Umemoto Yukihiro, Yasui Takahiro
    • 雑誌名

      Andrology

      巻: ePub 号: 6 ページ: 1147-1156

    • DOI

      10.1111/andr.13379

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 虹彩転移をきたした去勢抵抗性前立腺癌の1例2023

    • 著者名/発表者名
      野崎 哲史、小早川 祐輝、野田 祐介、太田 裕也、神沢 英幸、黒川 覚史
    • 学会等名
      第293回日本泌尿器科学会東海地方会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 当科における非閉塞性無精子症患者の染色体異常2023

    • 著者名/発表者名
      武田 知樹、岩月 正一郎、野崎 哲史、西尾 英紀、窪田 裕樹、神谷 浩行、梅本 幸裕、安井 孝周
    • 学会等名
      第41回中部生殖医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 選択的LSD1阻害剤NCL1による精巣毒性は可逆性である2023

    • 著者名/発表者名
      野崎 哲史、内木 拓、岩月 正一郎、惠谷 俊紀、武田 知樹、清水 伸彦、黒川 覚史、梅本 幸裕、安井 孝周
    • 学会等名
      第110回日本泌尿器科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 非閉塞性無精子症における抗ミュラー管ホルモンと精巣病理診断の関連2023

    • 著者名/発表者名
      武田 知樹、岩月 正一郎、野崎 哲史、西尾 英紀、窪田 裕樹、窪田 泰江、神谷 浩行、秋田 英俊、水野 健太郎、林 祐太郎、梅本 幸裕、安井 孝周
    • 学会等名
      第110回日本泌尿器科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素LSD1阻害剤による精巣毒性メカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      野崎 哲史、岩月 正一郎、内木 拓、武田 知樹、惠谷 俊紀、梅本 幸裕、安井 孝周
    • 学会等名
      日本アンドロロジー学会第41回学術大会 第32回精子形成・精巣毒性研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 特発性非閉塞性無精子症(NOA)患者の採精率および精巣組織所見と年齢との関連2022

    • 著者名/発表者名
      岩月 正一郎、梅本 幸裕、武田 知樹、野崎 哲史、安井 孝周
    • 学会等名
      日本アンドロロジー学会第41回学術大会 第32回精子形成・精巣毒性研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 非閉塞性無精子症患者における年齢と精子採取成績の関連2022

    • 著者名/発表者名
      岩月 正一郎、梅本 幸裕、武田 知樹、野崎 哲史、安井 孝周
    • 学会等名
      第43回中部生殖医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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