| 研究課題/領域番号 |
21K16793
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 島根大学 |
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研究代表者 |
石橋 朋佳 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 助教 (40643648)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 卵巣脱分化癌 / オルガノイド / オルガノイド培養 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
卵巣脱分化癌（Ovarian dedifferentiated carcinoma: ODC）は高分化癌と未分化癌が混在する腫瘍で進行が早く、アグレッシブな経過をたどる非常に予後不良な疾患である。卵巣脱分化癌の症例報告はあるが、認知度は低く、その頻度や実態は不明である。本研究では、卵巣癌における脱分化癌の頻度や臨床経過を後方視的解析にて明らかにする。さらに卵巣脱分化癌の高分化部分、未分化部分でそれぞれ網羅的遺伝子解析を行い、卵巣脱分化癌の発生、進展の各段階に関わる遺伝子異常の特徴を明らかにする。また、卵巣脱分化癌のオルガノイドモデルを作成し、マウスゼノグラフと併用し、個別化医療を探索する。
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| 研究実績の概要 |
我々は若年発生の抗がん剤抵抗性で極めて急激な臨床経過（術後1か月で死亡）をたどった卵巣脱分化癌の1症例（卵巣粘液性癌の脱分化）を経験した。あまりにも急激な臨床経過であったため、WES解析をおこなったがp53、Kras変異以外にはドライバー変異は見られなかった。一方、子宮脱分化型類内膜癌（dedifferentiated endometrial carcinoma: DDEC、Grade 1, 2の高分化型類内膜癌と未分化癌が混在する腫瘍）に関しては、当院および関連病院から17例のDDEC症例を集めて新規治療法の検討をすでにおこなった。その結果、DDECでは未分化な腫瘍部位でミスマッチ修復蛋白が欠損し、かつPD-L1発現が高いことを明らかにした。従来の化学療法に加え免疫チェックポイント阻害薬を併用することで更なる治療効果が期待できる可能性を報告した（Ono R, Ishibashi T et al., Int J Mol Sci. 2019）。このように婦人科がんにおける脱分化癌の研究に関しては、本邦では当研究室がリードしている。
すでに過去20年間における卵巣癌症例の再診断（再検鏡）は病理部と合同で着手している。卵巣脱分化癌は非常に稀な疾患であり、過去20年間の卵巣癌患者の病理検体からもほぼ診断が得られない状態である。
また、個別化医療の前臨床試験モデルとして考えていたオルガノイドはすでに完成しており、すでに複数の卵巣癌のオルガノイドを樹立している。日々の手術検体でもオルガノイド培養を行い、手技を確立させつつある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
当院での過去約20年間の卵巣癌患者において約200例中3例程度（1.5％）の症例が卵巣脱分化癌と推定される。現在、病理標本より再診断中であるが、非常に稀な疾患と考えられるため数例程度の解析となるため、関連病院から症例を集めての解析が必要と考えている。
オルガノイド作成については手技を確立するため、普段より手術検体を用いたオルガノイド作成を試みており、悪性症例のみならず良性症例からもオルガノイド作成を行い、ほぼ手技は確立されつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
卵巣癌初回手術時の迅速病理診断で未分化癌部分と高分化癌部分が共存する可能性が示された場合は、手術検体をもちいて術後直ちにオルガノイド培養を開始する。卵巣脱分化癌のオルガノイドが確立されたら、他の組織型（High grade serous、Low grade serous、Clear cell、Endometrioid、Mucinous）のオルガノイドとの抗がん剤感受性の相違について検討する。さらにWES解析で得られたドライバー変異の情報を基に個別化医療の前臨床モデルとして3次元培養下での分子標的薬感受性試験を行い、卵巣脱分化癌の個別化医療を探索する。また、オルガノイドをヌードマウスに移植し担癌マウスを作成し、脱分化癌が再現できるか検討する。
上記卵巣脱分化癌オルガノイドを用いて、発癌過程における糖代謝亢進、乳酸産生増加等の代謝制御機構の変化をTMRMアッセイ（ミトコンドリア機能評価）、NBDGアッセイ（グルコース取り込み評価）にて、他の組織型（High grade serous等）のオルガノイドと比較し、代謝系の相違を検討し、がん代謝経路阻害の新規治療法を探索する。
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