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NRF2活性化モニタリングマウスを用いた内耳酸化ストレス障害の局在と病態の研究

研究課題

研究課題/領域番号 21K16825
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
研究機関東北大学

研究代表者

大石 哲也  東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (30898995)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード内耳 / 酸化ストレス / NRF2 / シスプラチン難聴 / ラセン靭帯 / 内耳酸化ストレス障害 / 加齢性難聴
研究開始時の研究の概要

様々な難聴の発症に酸化ストレスが関わることが明らかになってきている。
生体で発生した酸化ストレスに対する主要な応答システムとして重要なNRF2というタンパク質は、多くの抗酸化や解毒のためのタンパク質を誘導する。我々はこれまでに、NRF2が活性化すると騒音性難聴や加齢性難聴が進行が抑制されることを明らかにしたが、聴覚機能に重要な内耳における酸化ストレスの局在や動態については不明な点が多い。そこで、本研究では、内耳において酸化ストレス障害を受けやすい細胞領域の検証や、詳細な病態の解析を行い、より効果的で臨床応用可能なNRF2の活性化による治療を確立することを目的とする。

研究成果の概要

内耳蝸牛における酸化ストレス障害部位を、NRF2の活性化を介して検出することを目的に、遺伝子改変マウスを構築し解析を行った。同マウスは酸化ストレスが発生した細胞において赤色蛍光の発現が誘導されるため、細胞レベルで酸化ストレス障害部位を同定することが可能なマウスである。このマウスに対してシスプラチン投与の酸化ストレス負荷を与えた所、蝸牛における蛍光発現細胞を多く認めた。更に、蝸牛内の蛍光発現細胞の分布を観察すると、血管条やラセン靱帯といった蝸牛側壁やラセン板縁に多く発現しており、酸化ストレス障害が生じやすい領域である可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NRF2の活性化は蝸牛における酸化ストレス障害を軽減させ、難聴の進行を抑制するという非常に重要な機能を持つと考えられる。
しかし、全身性のNRF2活性化マウスにおける加齢性難聴の解析では聴力低下の抑制が不十分な部分もあった。本研究では内耳の血管条やラセン靱帯といった蝸牛側壁や、ラセン板縁といった領域が酸化ストレス障害が生じやすいことが示唆され、その領域で特にNRF2活性化を誘導することが効果的な難聴治療・予防につながると考えられた。今後、これらの領域に着目し、更に検討を更に行うことで、酸化ストレス障害と関連した新たな分子機構の発見につながることも期待される。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件)

  • [雑誌論文] Fatty acid binding protein type 7 deficiency preserves auditory function in noise-exposed mice2023

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Jun、Hemmi Tomotaka、Maekawa Masamitsu、Watanabe Masahiro、Inada Hitoshi、Ikushima Hiroyuki、Oishi Tetsuya、Ikeda Ryoukichi、Honkura Yohei、Kagawa Yoshiteru、Kawase Tetsuaki、Mano Nariyasu、Owada Yuji、Osumi Noriko、Katori Yukio
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 21494-21494

    • DOI

      10.1038/s41598-023-48702-4

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Establishment of Neh2-Cre:tdTomato reporter mouse for monitoring the exposure history to electrophilic stress2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Kitamura, Tetsuya Oishi, Shohei Murakami, Tomoe Yamada-Kato, Isao Okunishi, Masayuki Yamamoto, Yukio Katori, Hozumi Motohashi
    • 雑誌名

      Free Radic Biol Med

      巻: 193 ページ: 610-619

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2022.11.004

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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