体外培養した骨髄由来免疫抑制細胞の局所炎症環境下における免疫抑制能の解析

• 研究課題/領域番号: 21K16884
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 藤本 啓一 順天堂大学, 医学部, 助教 (10876684)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2022年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 骨髄由来免疫抑制細胞 / 角膜移植 / 血管新生 / リンパ管新生 / 制御性T細胞 / 免疫寛容 / 炎症 / 免疫 / 拒絶反応 / 免疫抑制 / 眼免疫 / 粘液抑制

研究開始時の研究の概要

感染症・自己免疫疾患の合併・再移植などで血管新生を生じた高リスク角膜移植症例では未だにその40～90%に拒絶反応を伴う。この課題に対し申請者は、制御性T細胞誘導能・エフェクターT細胞抑制能を持つ、顆粒球系細胞の前駆細胞である「骨髄由来免疫抑制細胞」を応用する。本研究では、体外培養した骨髄由来免疫抑制細胞の免疫抑制効果を高リスク角膜移植マウスモデルにて検証し、ヒト角膜移植における新規免疫寛容療法開発の基盤研究を実施する。

研究成果の概要

C57/BL6Jマウスの骨髄細胞をIL-6、顆粒球単球コロニー刺激因子(GM-CSF)と共培養し、骨髄由来免疫抑制細胞(BM-MDSC)を誘導した。IL-6とGM-CSFの共培養により誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現が増加したBM-MDSCが誘導された。BM-MDSCの混合リンパ球反応への付加により炎症性サイトカインの減少、抑制性サイトカインの増加、T細胞増殖の抑制、制御性T細胞の誘導を認めた。結膜下注射によるBM-MDSCの角膜移植片へ移行ならびに生存率の延長、血管新生ならびにリンパ管新生の抑制を認めた。BM-MDSCはiNOS経路を介したマウス角膜移植片の拒絶反応抑制を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、体外培養した骨髄由来免疫抑制細胞(BM-MDSC)の免疫抑制効果を高リスク角膜移植マウスモデルで検証し、ヒト角膜移植における新規免疫寛容療法開発の基盤研究を実施した。BM-MDSCの混合リンパ球反応への付加により炎症性サイトカインの減少、抑制性サイトカインの増加、T細胞増殖の抑制、制御性T細胞の誘導を認めた。結膜下注射によるBM-MDSCの角膜移植片へ移行ならびに生存率の延長、血管新生ならびにリンパ管新生の抑制を認めた。BM-MDSCは誘導性一酸化窒素合成酵素経路を介したマウス角膜移植片の拒絶反応抑制を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Immune Cell Diversity and Heterogeneity in Corneal Graft Survival: A Systematic Review and Meta-Analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhu J, Inomata T, Di Zazzo A, Kitazawa K, Okumura Y, Coassin M, Surico PL, Fujio K, Yanagawa A, Miura M, Akasaki Y, Fujimoto K, Nagino K, Midorikawa-Inomata A, Hirosawa K, Kuwahara M, Huang T, Shokirova H, Eguchi A, Murakami A.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 20 ページ: 4667-4667
  • DOI: 10.3390/jcm10204667
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ex Vivo?Induced Bone Marrow-Derived Myeloid Suppressor Cells Prevent Corneal Allograft Rejection in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhu Jun、Inomata Takenori、Fujimoto Keiichi、Uchida Koichiro、Fujio Kenta、Nagino Ken、Miura Maria、Negishi Naoko、Okumura Yuichi、Akasaki Yasutsugu、Hirosawa Kunihiko、Kuwahara Mizu、Eguchi Atsuko、Shokirova Hurramhon、Yanagawa Ai、Midorikawa-Inomata Akie、Murakami Akira
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 62 号: 7 ページ: 3-3
  • DOI: 10.1167/iovs.62.7.3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著