アメロジェニンによるエピジェネティック制御機構の解明と難治性疾患への挑戦

• 研究課題/領域番号: 21K16972
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分57030:保存治療系歯学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 四本 かれん 九州大学, 歯学研究院, 共同研究員 (00898322)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: アメロジェニン / 免疫抑制 / 創傷治癒 / ヒストン修飾 / 皮膚移植 / マクロファージ / エピジェネティック制御

研究開始時の研究の概要

先行研究でアメロジェニンが核内移行しヒストン修飾を誘導することで、マクロファージによる抗原提示を抑制することを初めて見出した。しかし、アメロジェニンが核内に移行した後、どのようなエピジェネティック制御を介して免疫抑制と創傷治癒を促進するのかは不明である。
本研究はアメロジェニンが免疫応答や創傷治癒等に与える影響、および分子メカニズムを解明するため、アメロジェニンの核内移行後のヒストン修飾における作用点の解明、また人為的にアメロジェニンの活性増強が可否を検証する。さらにこれらの結果より、アメロジェニンの投与による新しい歯周組織再生療法の開発と共に、難治性疾患の新規治療確立に向け研究の展開を図る。

研究成果の概要

先行研究にてアメロジェニン(rM180)がマクロファージ核内に取り込まれた後，MHCクラスⅡの発現を抑制し，抗原提示能を低下させることを報告した。本研究ではマウス間で他家皮膚移植を行う目的で，B6マウスから採取した皮膚にrM180を塗布しBALB/cマウスに移植した結果，PBS塗布対照群と比較して移植片の生存期間が6日間延長し，移植片壊死面積も減少した。皮膚組織像では対照群で著しい炎症性細胞浸潤が確認されたが，rM180塗布群では免疫細胞数とMHC Ⅱ+細胞数が有意に減少した。以上の結果から，将来的にアメロジェニンが臓器移植医療の場などで免疫抑制剤として応用できる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

元来歯のエナメル質の石灰化と成熟にのみ関与するはずのアメロジェニンが免疫抑制作用を有するという現象は、歯の発生時に特殊な免疫システムが作動している可能性を示唆するものであり、発生期の歯胚防御の分子機序を解明する研究の発端となるかもしれない。さらに、使用したアメロジェニンは組み換え蛋白質であり、プリオン等の未知の病原蛋白質を含まないため、生体に安全に使用できる。昨今の免疫抑制剤には重篤な副作用が認められるものが多数確認されており、将来的にアメロジェニンが臓器移植を始め、I型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチなどのMHC II関連自己免疫疾患に対する安全な免疫抑制剤として応用できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Extracellular vesicles derived from GMSCs stimulated with TNF-α and IFN-α promote M2 macrophage polarization via enhanced CD73 and CD5L expression. (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Fukuda T, Hayashi C, Nakao Y, Toyoda M, Kawakami K, Shinjo T, Iwashita M, Yamato H, Yotsumoto K, Taketomi T, Uchiumi T, Sanui T, Nishimura F.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 13344-13344
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17692-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-1260b inhibits periodontal bone loss by targeting ATF6β mediated regulation of ER stress. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi C, Fukuda T, Kawakami K, Toyoda M, Nakao Y, Watanabe Y, Shinjo T, Sano T, Iwashita M, Yotsumoto K, Shida M, Taketomi T, Sanui T, Uchiumi T, Kanematsu T, Nishimura F.
  • 雑誌名: Front Cell Dev Biol 巻: 10 ページ: 1061216-1061216
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.1061216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined application of geranylgeranylacetone and amelogenin promotes angiogenesis and wound healing in human periodontal ligament cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamato H, Sanui T, Yotsumoto K, Nakao Y, Watanabe Y, Hayashi C, Aihara R, Iwashita M, Tanaka U, Taketomi T, Fukuda T, Nishimura F
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 122(7) 号: 7 ページ: 716-730
  • DOI: 10.1002/jcb.29903
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exosomes from TNF-α-treated human gingiva-derived MSCs enhance M2 macrophage polarization and inhibit periodontal bone loss (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakao Yuki、Fukuda Takao、Zhang Qunzhou、Sanui Terukazu、Shinjo Takanori、Kou Xiaoxing、Chen Chider、Liu Dawei、Watanabe Yukari、Hayashi Chikako、Yamato Hiroaki、Yotsumoto Karen、Tanaka Urara、Taketomi Takaharu、Uchiumi Takeshi、Le Anh D.、Shi Songtao、Nishimura Fusanori
  • 雑誌名: Acta Biomaterialia 巻: 122 ページ: 306-324
  • DOI: 10.1016/j.actbio.2020.12.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] バイオ3Dプリンターを用いた、間葉系幹細胞からの骨様立法構造物作製への挑戦 (2022)
  • 著者名/発表者名: 豊田真顕、梶岡俊一、福田隆男、渡辺ゆかり、林千華子、川上賢太郎、中尾雄紀、四本かれん、大和寛明、讃井彰一、西村英紀
  • 学会等名: 第65回日本歯周病学会春季学術大会
• [学会発表] 歯肉幹細胞由来エクソソーム内包miR-1260bによる小胞体ストレス応答制御を介した歯周炎骨吸収抑制効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 林千華子、福田隆男、渡邊ゆかり、川上賢太郎、豊田真顕、中尾雄紀、四本かれん、大和寛明、新城尊徳、讃井彰一、西村英紀
  • 学会等名: 第65回日本歯周病学会春季学術大会
• [学会発表] TNF-a/IFN-a共刺激した歯肉幹細胞由来エクソソームはCD73とCD5Lを介して抗炎症性M2マクロファージを誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊ゆかり、林千華子、川上賢太郎、豊田真顕、中尾雄紀、大和寛明、四本かれん、新城尊徳、岩下未咲、讃井彰一、福田隆男、西村英紀
  • 学会等名: 第156回日本歯科保存学会2022年度春季学術大会
• [学会発表] Fabrication of stem cell-based scaffold-free bone-like 3D structures. (2022)
  • 著者名/発表者名: Toyoda M, Kajioka S, Fujimoto R, Hayashi C, Kawakami K, Watanabe Y, Nakao Y, Yotsumoto K, Sanui T, Fukuda T, Nakayama K, Nishimura. F.
  • 学会等名: The 108th Annual Meeting of the American Academy of Periodontology
  • 国際学会
• [学会発表] miR-1260b inhibits periodontal bone loss by targeting ATF6β. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi C, Kawakami K, Toyoda M, Watanabe Y, Nakao Y, Yotsumoto K, Yamato H, Shinjo T, Sanui T, Fukuda T, Nishimura F.
  • 学会等名: The 108th Annual Meeting of the American Academy of Periodontology
  • 国際学会
• [学会発表] バイオ３Dプリンターを用いた、間葉系幹細胞からの骨様立法構造物作製への挑戦 (2022)
  • 著者名/発表者名: 豊田真顕、梶岡俊一、川上賢太郎、林千華子、渡邊ゆかり、中尾雄紀、四本かれん、讃井彰一、福田隆男、西村英紀
  • 学会等名: 令和4年度日本歯周病学会九州五大学 日本臨床歯周病学会九州支部合同研究会
• [学会発表] 歯肉幹細胞由来エクソソーム内包miR-1260bによる小胞体ストレス応答制御を介した抗炎症作用. (2021)
  • 著者名/発表者名: 林千華子、福田隆男、渡邊ゆかり、川上賢太郎、豊田真顕、中尾雄紀、四本かれん、大和寛明、新城尊徳、讃井彰一、西村英紀.
  • 学会等名: 第64回春季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] ゲラニルゲラニルアセトンとアメロジェニンの歯周組織再生への複合的効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大和寛明、讃井彰一、四本かれん、中尾雄紀、渡邊ゆかり、林千華子、相原良亮、岩下未咲、田中麗、福田隆男、西村英紀
  • 学会等名: 2021年度日本歯科保存学会春季学術大会(第154回)
• [学会発表] 歯肉幹細胞由来エクソソーム内包miR-1260bによる小胞体ストレス応答制御を介した歯槽骨吸収抑制作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林千華子, 福田隆男, 渡邊ゆかり, 川上賢太郎, 豊田真顕, 中尾雄紀, 四本かれん，大和寛明，新城尊徳，讃井彰一，西村英紀
  • 学会等名: 2021年度日本歯科保存学会秋季学術大会(第155回)
• [学会発表] Exosomes from TNF-α-treated human gingiva-derived MSCs enhance M2 macrophage polarization and inhibit periodontal bone loss. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nakao, Yukari Watanabe, Chikako Hayashi, Hiroaki Yamato, Karen Yotsumoto, Terukazu Sanui, Takanori Shinjo, Takao Fukuda, Fusanori Nishimura.
  • 学会等名: Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center 5th Joint International Symposium（国際学会）
  • 国際学会
• [学会発表] Chikako Hayashi, Takao Fukuda, Yukari Watanabe, Kentaro Kawakami, Masaaki Toyoda, Yuki Nakao, Karen Yotsumoto, Hiroaki Yamato, Takanori Shinjo, Terukazu Sanui, Fusanori Nishimura (2021)
  • 著者名/発表者名: Chikako Hayashi, Takao Fukuda, Yukari Watanabe, Kentaro Kawakami, Masaaki Toyoda, Yuki Nakao, Karen Yotsumoto, Hiroaki Yamato, Takanori Shinjo, Terukazu Sanui, Fusanori Nishimura
  • 学会等名: Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center 5th Joint International Symposium（国際学会）
  • 国際学会