歯周病が関与する動脈硬化の進展にマイオカインが及ぼす影響についての検討

• 研究課題/領域番号: 21K16981
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分57030:保存治療系歯学関連
• 研究機関: 愛知学院大学
• 研究代表者: 宮部 愛 愛知学院大学, 歯学部, 講師 (70734929)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 歯周炎

研究開始時の研究の概要

多くの研究から炎症が動脈硬化の発症、進展に関与する事が示唆されており、疫学調査から慢性炎症性疾患の歯周病が、動脈硬化性心血管障害と関連する事が報告されてきたが、詳細な機序については解明されていない。申請者は、follistatin-like 1(Fstl-1)が血管平滑筋細胞の増殖や遊走、血管障害後の新生内膜形成を抑制する事を明らかにした。本研究では、①歯周炎が動脈硬化の発症や進展に関わるメカニズムを明確にし、歯周病治療による動脈硬化の予防や進展抑制の方策を確立する。②マイオカインであるirisinが動脈硬化に及ぼす影響を解明することにより、動脈硬化の新たな治療手段や予防法の確立を目指す。

研究実績の概要

慢性炎症性疾患である歯周病の存在が動脈硬化の発症や進展に関与することが報告されてきたが、その詳細な機序は明確になっていない。2022年度は昨年に引き続きヒト大動脈平滑筋細胞（HASMCｓ）を用いたin vitroの実験を行った。
その結果、歯周病原細菌であるPorphyromonas gingivalis(Pg菌)由来のlipopolysaccharide (Pg-LPS)による刺激で、HASMCｓの増殖と遊走が有意に促進することが明らかになった。これにはTLR4/MyD88経路の活性化が関与しており、TLR4のノックダウンでPg-LPS刺激によるHASMCsの増殖、遊走が有意に抑制されたが、MyD88ノックダウンでは遊走は有意に抑制するが、増殖抑制は有意差を示さなかった。
また、MyD88の下流に位置するMAPK（P38MAPK及びSAPK/JNK)と、細胞増殖に関与するERKもPg-LPS刺激によって活性化し、TLR4ノックダウンでMAPK,ERKのリン酸化が有意に抑制されたがMyD88ノックダウンではMAPKのリン酸化は有意に抑制されるがERKのリン酸化は抑制されなかった。
さらにERK阻害ではPg-LPS刺激によるHASMCｓの増殖と遊走を有意に抑制するが、p38MAPK及びSAPK/JNK阻害では遊走は有意に抑制するが、増殖は抑制しなかった。
これまでの研究結果から、歯周病の存在によって動脈硬化が促進される可能性が示唆された。Pg-LPS刺激によるHASMCｓの増殖はTLR4/ERKを介しており、遊走はTLR4/MyD88/MAPK(p38MAPk,SAPK/JNK)を介していることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

理由 2022年度は昨年度に引き続きHASMCｓを用いたin vitroの実験を行った。Pg-LPSによる刺激でHASMCｓの増殖や遊走能は有意に促進する事が明らかになり、その細胞内シグナルについても検討を進めた。その結果、Pg-LPS刺激によるHASMCｓの増殖はTLR4/ERKを介しており、遊走はTLR4/MyD88/MAPK(p38MAPk,SAPK/JNK)を介していることが明らかになった。これまでのところ、概ね予定通りに実験は進んでおり、これらの研究結果は学会で発表を行い、研究成果をまとめて論文として投稿し、２０２２年１２月にInternational Journal of Molecular Science誌に掲載された。

今後の研究の推進方策

2023年度にはマイオカインの1つであるirisinを用いて引き続き歯周病と動脈硬化に関する研究を行う。Pg-LPS刺激によるHASMCｓの増殖と遊走の促進に対してirisinの及ぼす影響についてとその細胞内シグナルの解明を目指して研究を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Impacts of Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide on Orthodontic Tooth Movement-Induced Bone Remodeling (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Taisuke、Miyabe Megumi、Nakamura Nobuhisa、Ito Mizuho、Sekiya Takeo、Kanada Saki、Hoshino Rina、Matsubara Tatsuaki、Miyazawa Ken、Goto Shigemi、Naruse Keiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 16 ページ: 8922-8922
  • DOI: 10.3390/ijms23168922
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salivary gland polymorphous adenocarcinoma: Clinicopathological features and gene alterations in 36 Japanese patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukumura Masahiro、Ishibashi Kenichiro、Nakaguro Masato、Kirita Tadaaki、Takata Takashi、Morinaga Shojiroh、Maeda Hatsuhiko、Warnakulasuriya Saman、Miyabe Satoru、Nagao Toru, et al.
  • 雑誌名: Journal of Oral Pathology & Medicine 巻: 51 号: 8 ページ: 710-720
  • DOI: 10.1111/jop.13336
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Porphyromonas gingivalis Lipopolysaccharides Promote Proliferation and Migration of Human Vascular Smooth Muscle Cells through the MAPK/TLR4 Pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyabe Megumi、Nakamura Nobuhisa、Saiki Tomokazu、Miyabe Satoru、Ito Mizuho、Sasajima Sachiko、Minato Tomomi、Matsubara Tatsuaki、Naruse Keiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 1 ページ: 125-125
  • DOI: 10.3390/ijms24010125
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased expression of angiopoietin‐like protein 4 regulates matrix metalloproteinase‐13 expression in <i>Porphyromonas gingivalis</i> lipopolysaccharides‐stimulated gingival fibroblasts and ligature‐induced experimental periodontitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo Shun、Kojima Kento、Nakamura Nobuhisa、Miyabe Megumi、Kikuchi Takeshi、Ohno Tasuku、Sawada Noritaka、Minato Tomomi、Saiki Tomokazu、Ito Mizuho、Sasajima Sachiko、Matsubara Tatsuaki、Mitani Akio、Naruse Keiko
  • 雑誌名: Journal of Periodontal Research 巻: 58 号: 1 ページ: 43-52
  • DOI: 10.1111/jre.13067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case Report: Non-episodic Angioedema With Eosinophilia in a Young Lactating Woman. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuho Hirmatsu-Ito, Nobuhisa Nakamura, Megumi Miyabe, Tatsuaki Matsubar, Keiko Naruse
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 12 ページ: 627360-627360
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.627360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Effects of Insulin on Immortalized Rat Schwann Cells, IFRS1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Saiki, Nobuhisa Nakamura, Megumi Miyabe, Mizuho Ito, Tomomi Minato, Kazunori Sango, Tatsuaki Matsubara, Keiko Naruse
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 22 号: 11 ページ: 5505-5505
  • DOI: 10.3390/ijms22115505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustainable Effects of Human Dental Pulp Stem Cell Transplantation on Diabetic Polyneuropathy in Streptozotocine-Induced Type 1 Diabetes Model Mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaki Hata, Maiko Omi, Yasuko Kobayashi, Nobuhisa Nakamura, Megumi Miyabe, Mizuho Ito, Tasuku Ohno, Yuka Imanishi, Tatsuhito Himeno, Hideki Kamiya, Jiro Nakamura, Hitoshi Miyachi, Shogo Ozawa, Ken Miyazawa, Akio Mitani, Toru Nagao, Shigemi Goto, Jun Takebe, Tatsuaki Matsubara, Keiko Naruse
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 9 ページ: 2473-2473
  • DOI: 10.3390/cells10092473
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-Aminoisobutyric acid, L-BAIBA, protects PC12 cells from hydrogen peroxide-induced oxidative stress and apoptosis via activation of the AMPK and PI3K/Akt pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Minato, Nobuhisa Nakamura, Tomokazu Saiki, Megumi Miyabe, Mizuho Ito, Tatsuaki Matsubara, Keiko Naruse
  • 雑誌名: IBRO Neurosci Rep 巻: 12 ページ: 65-72
  • DOI: 10.1016/j.ibneur.2021.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 歯周病の存在が動脈硬化促進に影響を及ぼす可能性についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮部愛、中村信久、伊藤瑞穂、斎木智一、松原達昭、成瀬桂子
  • 学会等名: 第54回動脈硬化学会総会
• [学会発表] マイオカインによる歯周炎が関与する動脈硬化の進展抑制に対する効果と再生医療への展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮部愛、中村信久、伊藤瑞穂、斎木智一、松原達昭、成瀬桂子
  • 学会等名: 第100回愛知学院大学歯学会総会
• [学会発表] 歯周病原細菌由来LPSは血管平滑筋細胞の増殖・遊走を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮部 愛、中村 信久、伊藤 瑞穂、斎木 智一、松原 達昭、成瀬 桂子
  • 学会等名: 第36回糖尿病合併症学会
• [学会発表] 歯周病が動脈硬化の促進に及ぼす可能性についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮部 愛、中村 信久、伊藤 瑞穂、斎木 智一、松原 達昭、成瀬 桂子
  • 学会等名: 第64回秋季日本歯周病学会学術大会