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オートファジー関連分子に着目したシェーグレン症候群の新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21K17142
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分57060:外科系歯学関連
研究機関九州大学

研究代表者

中村 瑞樹 (坂本瑞樹 / 坂本 瑞樹)  九州大学, 歯学研究院, 助教 (90848029)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワードオートファジー / ATG / 自然免疫 / TLR8 / Th1細胞 / シェーグレン症候群 / マクロファージ / CD4陽性ヘルパーT(Th)細胞 / Th細胞
研究開始時の研究の概要

SSは涙腺・唾液腺が障害される臓器特異的自己免疫疾患であり、病態にはTh細胞が重要な役割を果たしている。炎症性サイトカインを標的とした生物学的製剤が開発され、一部の自己免疫疾患では治療効果が得られているがSSに対する効果は限定的である。それはSSの病態形成にTh細胞由来の多種のサイトカインが関与し、単一のサイトカインを阻害しても病態進展を阻止できないためだと推察される。またオートファジーの異常が炎症性サイトカインの過剰産生を促すことも報告されている。本研究ではSSにおけるオートファジー関連分子の発現・機能を解析し、サイトカイン産生を制御する上流分子を標的とした新規治療薬・診断法の確立を目指す。

研究実績の概要

本研究では、SSの病因に関与するオートファジー関連遺伝子を抽出し、新規治療法開発および診断方法の基盤を築くことである。SSの口唇腺を用いてDNAマイクロアレイを行い、45種類のオートファジー関連遺伝子が抽出され、SSの病態形成にもオートファージが関与していることが示唆された。他方DNAマイクロアレイの結果から、自然免疫に重要な役割を果たすTLR関連分子、 特にTLR1、7、8、9 の遺伝子発現の亢進を認めた。PCRを行ったところ、SSではTLR7と8の発現量が有意に増加していた。蛍光免疫多 重染色でもいずれも発現を認めたが、その局在は明らかに異なった。TLR7とSSの関与についてはすでに報告が散見されたため、TLR8に着目し検討を進めたところ、SSにおけるTLR8の主な発現細胞はCD68陽性単球・マクロファージであった。刺激実験では、TLR8依存的にヒト単球のTNF-α 産生が促進されていることが明らかとなった。また、SSの口唇腺をCD45で抽出し、シングルセル解析を行うと、TLR8陽性細胞は全てがCD68陽性細胞と一致していた。単球/マクロファージはTLR8 刺激を介してTNF-αを産生して、Th1誘導 型炎症を惹起し、SSの発症に関与していることが示唆された。さらに、SSと同様に唾液腺を罹患臓器とする自己免疫疾患としては、IgG4関連涙腺・唾液腺炎(IgG4-DS)が広く知られているが、生検組織(顎下腺)のシングルセル解析の結果から、IgG4-DSの病態にオートファジー関連遺伝子(ATG)-9およびTh細胞に関与することが示唆された。今後は、さらにSSの病態形成に関与するTh細胞に焦点を当てて、SS患者および慢性唾液腺炎患者の口唇腺に浸潤するTh細胞を単離して(CD3+CD4+ 細胞をソーティング)、さらにシングルセル解析ならびにDNAマイクロアレイで網羅的解析を行う。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

生検組織少なく、サンプルの取り扱いに苦慮したこと、また電子顕微鏡によるオートファゴソームの観察やオートファジーフラックスアッセイといったオートファジーの活性を検証するの確立ができていないという点で、やや遅れていると評価したが、類似疾患であるIgG4-DSで着目すべきATGが絞られたことは、大きな成果であり、前述の通り、今後はSSの病態形成に関与するTh細胞に焦点を当てて、SS患者および慢性唾液腺炎患者の口唇腺に浸潤するTh細胞を単離して(CD3+CD4+ 細胞をソーティング)、さらに網羅的解析を行う予定である。

今後の研究の推進方策

今後はSSの病態形成に関与するTh細胞に焦点を当てて、SS患者および慢性唾液腺炎患者の口唇腺に浸潤するTh細胞を単離してオートファジー活性の検証を進める。一方で、新規で着目した自然免疫に関与すると言われるTLR8については、Th細胞との関与が示唆されており、オー トファジーとの関与についても検証する。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Toll-like receptor 9-positive plasmacytoid dendritic cells promote Th17 immune responses in oral lichen planus stimulated by epithelium-derived cathepsin K2023

    • 著者名/発表者名
      Miyahara Yuka、Chen Hu、Moriyama Masafumi、Mochizuki Keita、Kaneko Naoki、Haque A. S. M. Rafiul、Chinju Akira、Kai Kazuki、Sakamoto Mizuki、Kakizoe-Ishiguro Noriko、Yamauchi Masaki、Ogata Kenichi、Kiyoshima Tamotsu、Kawano Shintaro、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 1-12

    • DOI

      10.1038/s41598-023-46090-3

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cytotoxic CD8+ T cells may be drivers of tissue destruction in Sj?gren’s syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Naoki、Chen Hu、Perugino Cory A.、Maehara Takashi、Munemura Ryusuke、Yokomizo Shiho、Sameshima Junsei、Diefenbach Thomas J.、Premo Katherine R.、Chinju Akira、Miyahara Yuka、Sakamoto Mizuki、Moriyama Masafumi、Stone John H.、Nakamura Seiji、Pillai Shiv
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 15427-15427

    • DOI

      10.1038/s41598-022-19397-w

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] CD163+ M2 Macrophages Promote Fibrosis in IgG4-Related Disease Via Toll-like Receptor 7/Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4/NF-κB Signaling2022

    • 著者名/発表者名
      Chinju Akira、Moriyama Masafumi、Kakizoe‐Ishiguro Noriko、Chen Hu、Miyahara Yuka、Haque A. S. M. Rafiul、Furusho Katsuhiro、Sakamoto Mizuki、Kai Kazuki、Kibe Kotono、Hatakeyama‐Furukawa Sachiko、Ito‐Ohta Miho、Maehara Takashi、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Arthritis & Rheumatology

      巻: in press 号: 5 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1002/art.42043

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 単球/マクロファージはTLR8シグナルを介してシェーグレン症候群のTh1誘導型炎症を惹起する2023

    • 著者名/発表者名
      宮原 佑佳、森山 雅文、陳 鵠、坂本 瑞樹、甲斐 一希、柿添 乃理子、金子 直樹、緒方 謙一、岡部 琴乃、中村 誠司
    • 学会等名
      第77回 NPO法人 日本口腔科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 顔面多発骨折に対してオトガイ下引き抜き法を施行した2例2021

    • 著者名/発表者名
      川戸 達也、森山 雅文、坂本 瑞樹、丸瀬 靖之、木附 智子、川野 真太郎、森 悦秀、中村 誠司
    • 学会等名
      第22回 日本口腔顎顔面外傷学会 総会・学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 顔面を含む広範囲熱傷患者における 歯を固定源とした挿管チューブの固定法の使用経験2021

    • 著者名/発表者名
      坂本 瑞樹、丸瀬 靖之、森山 雅文、前原 隆、木附 智子、赤星 朋比古、森 悦秀、中村 誠司
    • 学会等名
      第22回 日本口腔顎顔面外傷学会 総会・学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] IgG4関連涙腺・唾液腺炎の診断における 顎下腺超音波検査の有用性についての多施設研究 診断基準の改訂に向けて2021

    • 著者名/発表者名
      坂本 瑞樹、森山 雅文、清水 真弓、鎮守 晃、宗村 龍佑、前原 隆、緒方 謙一、太田 美穂、石黒 乃理子、松村 万由、中村 誠司
    • 学会等名
      第75回 日本口腔科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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